奥希替尼耐药怎么办,EGFR TKI治疗后出现的RET基因突变融合是什么,已经上市的和在研的RET抑制剂有哪些

　　EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者，目前研发的一、二、三代TKI靶向药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2017年奥希替尼在国内上市，更让其生存优势提高到新的高度。

　　虽然奥西替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌患者带来了新选择、新希望，但同其他靶向药物一样，依然逃避不了耐药的梦魇。RET融合是非小细胞肺癌的驱动基因之一，比例约2%。

　　同时，RET融合是奥希替尼获得性耐药的机制之一。值得一提的是，RET融合在奥希替尼获得性耐药患者中的发生率为4.9%(中国患者约4%)，远高于一二代TKI的0.8%。因此，RET融合也是三代TKI的获得性耐药机制的研究热点。

　　虽然RET基因融合的突变率低，但阳性患者靶向治疗获益巨大，因此进行全部基因检测对患者意义重大。

　　今天无癌家园小编就分享一例关于EGFR突变且具有获得性RET融合患者的临床治疗病例。

　　三年两次靶向药耐药,疾病进展发现RET突变,对症治疗后肿瘤缩小78%

　　麻省总医院为了针对奥希替尼耐药机制进行调查，于2014年7月~2018年8月对41例EGFR突变型非小细胞肺癌患者采用单药奥希替尼治疗，并在进展时进行耐药性评估。

　　其中有一篇发人深省的病理报告。这是一名被诊断为del 19 EGFR突变晚期非小细胞肺癌的60岁女性患者，医生给予阿法替尼治疗，结果1年后疾病出现进展。基因检测发现T790M突变，报告提示患者对阿法替尼出现耐药，医生下一步自然就使用奥希替尼。但是，在奥希替尼治疗18个月后，患者的病情再次出现进展。然后她接受了胸膜活检，发现存在CCDC6-RET融合。基线组织的RET荧光原位杂交 (FISH) 为阴性，表明确实获得了CCDC6-RET融合。

　　结果令人出乎意料，患者居然在两次耐药后出现了RET融合!

　　幸亏再次做了基因检测，主治医生根据临床成功经验调整患者的用药方案，开始每天奥希替尼80 mg+Pralsetinib(BLU-667，普雷西替尼)200 mg，然后在治疗2周后BLU-667的剂量增加至300 mg。

　　病情开始发生惊人逆转，奥希替尼+BLU-667的用药方案治疗几天后，患者的呼吸困难就显著改善了，8周后影像学可见肿瘤缩小了78%。在治疗16周后进行的随访成像中可以看到确认的部分缓解!

　　患者1对奥希替尼和 BLU-667 的治疗反应。胸部连续冠状对比增强计算机断层扫描图像显示，在用 BLU-667 和奥希替尼(右)治疗 8 周后，基线(左)看到右下叶肺肿块和胸膜结节(红色箭头)，部分反应。

　　这则病例耐人寻味之处在于，RET融合是奥希替尼获得性耐药机制之一，而这在以往的临床工作中可能没有引起足够的重视。

　　根据这位患者的治疗经验，临床医生又确定了一名类似的患者(患者2)。一名67岁的女性患者，因IIIA期del19 EGFR突变型肺腺癌接受手术和辅助顺铂/培美曲塞治疗，随后复发。她接受了2年的阿法替尼联合西妥昔单抗治疗，然后接受了肺活检，通过FoundationOne NGS 测试证明获得性NCOA4-RET融合(在治疗前活检中不存在)。

　　再次使用单独的个体患者研究新药 (IND)方案，每天服用奥希替尼80 mg+BLU-667 200 mg，持续2周，然后每天服用300 mg的BLU 667，持续2周后最终升级至每天400 mg。8周后的扫描也显示了显著的临床改善，影像学成像肿瘤缩小了78%!

　　患者2对奥希替尼和 BLU-667 的治疗反应，与基线(左)相比，左上叶和左下叶肺混浊(右;圈出)有显著改善。

　　结合以上几个病例报告不难看出，RET特异性抑制剂Pralsetinib(BLU-667，普雷西替尼)对EGFR TKI治疗后出现RET融合的患者，具有显著的治疗效果。

　　而无癌家园小编在此再次强调，EGFR TKI治疗后出现进展，应该考虑出现RET融合的可能，需要积极进行基因检测，而更广泛、更全面的基因检测是最好的选择。只有这样才能帮患者找到治疗的靶点，让患者重新获得生的机会。

　　关于热门靶点RET,快点来认识下

　　RET激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致RET信号过度活跃和细胞生长不受控制。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。

　　据统计，在非小细胞肺癌里面，大约1%~2%的患者有RET基因融合，在甲状腺髓样癌中超过60%的患者有RET基因突变，在乳头状甲状腺癌中10%的患者有RET基因融合，具体的信息大家可以看下面的图。所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合，一旦检测出来，大家就有希望使用相关靶向药!还没有检测的，小编建议大家选择NGS技术进行全面的检测。

　　RET融合：非小细胞肺癌2%，甲状腺癌10%·20%，胰腺癌<1%，唾液腺癌<1%，结直肠癌<1%，卵巢癌<1%;

　　RET突变：甲状腺髓样癌>60%

　　FDA批准的两款RET突变靶向药

　　在2017年之前，针对RET突变只能通过多激酶抑制剂(例如vandetinib和cabozantinib)治疗，效果不佳。

　　2020年，RET基因变异的治疗取得了巨大的飞跃，两款有效率超高的抑制剂获批上市!

　　塞尔帕替尼(LOXO-292)的颅内反应率高达91%!

　　普雷西替尼(BLU-667)接近60%!

　　临床数据显示，无论是否接受过治疗，目标病灶都会消退，并且疾病控制时间持久!

　　目前有一款口服多靶点抑制剂药物HA121-28(对EGFR、RET等靶点均有抑制作用)、我国自主研发1类小分子创新药SY-5007(高活性RET抑制剂)正在临床招募中，适应症均是二线治疗RET融合阳性肺癌患者。想参加临床试验的癌友可以咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　针对肺癌RET基因,两大新药横空出世

　　目前，我们在临床试验网站上查到RET共有46项临床试验，其中36项是开放性的，针对非小细胞肺癌的临床试验有17项，在这些新药的临床研究中，已经有多款新型药物已经公布了卓越的临床试验数据，非常值得振奋和期待。

　　01、客观缓解率75%!又一款RET抑制剂强效来袭

　　药品名称：RXDX-105

　　作用靶点：RET/BRAF研发公司：罗氏

　　药物介绍：RXDX-105是Ignyta公司为解决耐药问题而开发的一种多激酶抑制剂。

　　临床数据：2017 年ESMO会上公布了21例参加临床试验的RET融合患者数据，这些患者先前均未接受过针对RET融合的靶向治疗，其中13例为KIF5B-RET融合，8例非KIF5B-RET。结果显示，13例KIF5B-RET融合患者中没有肿瘤客观缓解病例，只有3例疾病稳定超过6个月。而8例非KIF5B-RET融合患者中有6例(75%)肿瘤客观缓解。

　　02、第二代RET抑制剂TPX-0046曙光初现

　　药品名称：TPX-0046

　　作用靶点：RET研发公司：TurningPoint

　　药物介绍：TPX-0046 是第二代 RET 抑制剂，TPX-0046 的分子量 (MW) < 430，比 BLU-667 (MW 533.6) 和 LOXO-292 更紧凑，因此可克服在 BLU-667 或 LOXO-292 治疗后产生的潜在 RET 抗性突变。在一项临床前研究中，该药物对多种RET改变的细胞和患者来源的肿瘤异种移植模型具有活性。

　　临床数据：

　　2021 年 4 月 5 日，TPX-00461/2 期 SWORD-1 研究的初步临床数据显示，共有 21 名患有 RET 改变的 NSCLC 或 MTC 的患者接受了 TPX-0046治疗，在 5 名未接受过 RET TKI 的患者中，4 名显示肿瘤消退;在 9 名 TKI 预处理患者中，3 名患者肿瘤消退。

　　小编有话说

　　既往RET基因融合的非小细胞肺癌患者只能进行一二线化疗，BLU-667和LOXO-292将有望改变国内RET融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗标准。在肺癌精准治疗领域，针对RET靶点的研发是继EGFR、ALK、ROS1和NTRK等靶点后另一个巨大的突破!

　　Tips:哪些患者需要求助国际专家

　　实际上，无癌家园主张在刚得知病情时，就能通过远程会诊获取国际诊疗的第二意见，再决定进一步的治疗方案，这有可能会为你带来更多的选择，详情咨询医学部。

　　以下几类患者需要重点考虑国际会诊：

　　1、在治疗药物的选择上遇到了瓶颈;

　　2、病情复杂，诊断不明确;

　　3、对治疗方案或结果不满意，想寻求新方案;