第二代广谱抗癌药,靶向ROS1、TRK、ALK的多靶点抑制剂TPX-0005临床试验招募正在进行中

　　瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)是一款多靶点的抑制剂，能够作用于ROS1、TRK和ALK，从靶点上来说和被称为“治愈系”药物的第一代NTRK抑制剂恩曲替尼比较相似。不过，作为第二代的药物，瑞波替尼对于初治和第一代靶向药物耐药的、NTRK以及ROS1等类型的患者，都能够发挥出色的疗效。

　　这款药已经获得了FDA授予的突破性疗法称号，代表着它将为曾经接受过1或2种TRK抑制剂治疗后疾病进展的患者带来突破性的疗效进步。

　　目前，瑞波替尼已经公布了一部分临床试验结果。

　　疗效出众,初治耐药均有出色表现

　　根据最新公开的第1阶段的TRIDENT-1研究的结果，瑞波替尼对于ROS1融合阳性的非小细胞肺癌及NTRK阳性实体瘤患者均具有良好治疗潜力。

　　01、第一阶段试验:缓解率91%、无进展生存24.6个月

　　第一阶段的试验共纳入11例ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了惊人的91%。所有达到了临床缓解的患者，中位缓解持续时间23.1个月，中位无进展生存期24.6个月。

　　02、第二阶段试验:对抗耐药同样出众，缓解率40%~86%

　　第二阶段的临床试验已经开启，目前公开的早期研究结果分为多个亚组。其中主要亚组的缓解率为：

　　未接受过其它ROS1抑制剂治疗、最多接受1种化疗或免疫治疗的ROS1阳性患者整体缓解率86%(6/7);

　　曾接受过1种前线ROS1抑制剂及其它铂类化疗的患者整体缓解率为40%(2/5);

　　曾接受过1种前线ROS1抑制剂治疗、且未接受过铂类化疗的患者整体缓解率为67%(4/6);

　　曾接受过2种前线ROS1抑制剂治疗的患者整体缓解率为40%(2/5);

　　曾接受过前线NTRK抑制剂治疗的患者整体缓解率为50%(3/6)。　　

　　此后第二部分试验的分析结果显示，Repotrectinib治疗15例ROS1阳性初治非小细胞肺癌患者的整体缓解率为93%。汇总Ⅰ期及Ⅱ期临床试验数据，Repotrectinib的整体缓解率达到了91%。

　　03、安全性:患者耐受性良好,长期用药成为可能

　　在安全性方面，瑞波替尼的耐受性良好，主要不良事件为1~2级，其中常见的治疗相关不良事件包括头昏眼花(62%)、疲劳(39%)、便秘(33%)、消化不良(33%)和呼吸困难(28%)。治疗中未发生4或5级严重不良事件。

　　同时，第一阶段试验中23.1个月的中位缓解持续时间也证实，瑞波替尼有潜力为患者提供长期用药的机会。

　　第二代"治愈系神药",开启广谱抗癌新时代

　　NTRK、ALK和ROS1是最经典的三个“钻石”靶点，共同的特征在于有药可用且药物治疗缓解率与缓解时间非常出色。

　　我们都知道，对于癌症患者来说，凭借一款款药物的“接力”来完成靶向药物的序贯治疗，以最大限度地延长生存期，是很多人的希望。不论是最高91%的缓解率，还是超过2年的无进展生存期和接近2年的缓解持续时间，瑞波替尼都为能够使用这3类突变的患者们送上了一份生存期的“厚礼”。

　　作为第二代的NTRK抑制剂，瑞波替尼在继承了第一代药物对于NTRK1/2/3的超强抑制效果的同时，将第一代药物耐药后常见的各类耐药突变同时纳入了自己的“攻击范围”以内。

　　目前，瑞波替尼的国内中心临床试验正在紧锣密鼓地开展，主要招募ROS1突变的肺癌患者以及NTRK突变的实体瘤患者。具体招募标准大家可以咨询基因药物汇-临床新药招募中心进行了解;符合标准的患者可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至新药招募中心邮箱(doctor.huang@globecancer.com)进行申请。

　　除了瑞波替尼，还有许多由我国药企自主研发的第二代NTRK抑制剂处于初步的临床试验阶段，正在免费招募患者，大家也可以咨询医学部，在专业医学顾问的指导下选择合适的药物。

　　恩曲替尼耐药?瑞波替尼方案接棒,疗效再续17个月

　　我们为大家讲一位44岁的男性涎腺类乳腺分泌性癌(MASC)患者的案例。这位患者曾经尝试了恩曲替尼的临床试验，但结果并不太理想，却最终从瑞波替尼的临床试验当中获得了缓解。

　　2012年低，这名患者因右腮腺肿块就诊，接受了右侧腮腺切除术，并通过活检确诊了MASC。尽管手术成功，但他的疾病迅速复发，并再次接受了两次切除手术，以及放化疗。

　　2015年，患者的癌症发生了肺部转移，同时辅发病灶已经发展至晚期。基因检测的结果显示，这名患者属于ETV6–NTRK3重排。

　　他尝试了克唑替尼治疗，但疾病持续进展，最终，他尝试了恩曲替尼的临床试验。但即使接受了这款“治愈系神药”的治疗，且效果达到了预期，患者的治疗过程也并非一帆风顺。

　　恩曲替尼为这位患者带来了6个月的缓解期，但是很快疾病再次进展;

　　患者再次使用多柔比星治疗，但未能得到有效控制;

　　此后患者使用了恩曲替尼与曲美替尼(Trametinib，一款MEK抑制剂)的联合方案，疾病仍然无法得到控制，癌细胞“疯长”了整整两个月;

　　辗转之下，患者最终加入了瑞波替尼(Repotrectinib，TPX-0005)的临床试验之中。

　　最开始，患者用药的剂量是每天40 mg。这个剂量已经使患者的疾病得到了有效的控制，仅仅开始用药的几天内，肿块就开始肉眼可见地明显缩小!

　　右侧脸颊、颈部淋巴结、胸壁结节、肺内结节以及胸膜结节，多个区域内的肿块都开始明显地缩小，最终肿瘤缩小比例达到了82%!

　　但在治疗6个月后，他的肿瘤又有了再次长大的趋势，病情再次进展。专家们分析之后，当机立断地采用了新的方案——将瑞波替尼的用药剂量，逐步提升到了160 mg每日两次。

　　病情再次得到控制，癌细胞的生长又一次得到了有效的遏制。至病例发布时，患者已经接受了超过17个月的治疗。

　　他表示，自己并没有经历太痛苦的不良反应，只有轻微的1级周围感觉神经病变。

　　难以逃脱的耐药,用第二代药物"克服"

　　对于癌症患者们来说，“耐药”就仿佛是高悬头顶的达摩克利斯之剑，尽管尚未发生，但却时时刻刻展现着它的威胁。

　　分析拉罗替尼(红色折线)和恩曲替尼(蓝色折线)治疗患者的缓解持续时间(DoR)以及无进展生存期(PFS)图形，我们可以发现，随着时间的推移，越来越多的患者会对原本疗效非常显著的药物发生耐药，疾病进展，进而不得不寻求另一种治疗手段来控制病情。

　　但好在，越来越多的“第二代”、“第三代”甚至“第四代”治疗药物已经问世，为耐药患者提供了有效的选择。

　　目前，Repotrectinib的临床试验正在招募患者，包括初治的、既往一线治疗耐药的、既往二线治疗耐药的ROS1以及NTRK阳性实体瘤患者，都可以提交病历资料(附联系方式)至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)申请初步的入组筛选，或联系基因药物汇-临床新药招募中心了解试验招募进度。

　　即使筛选失败、无法参与Repotrectinib的临床试验项目，我们也会为您寻找其它合适的新药，尽可能地做到让每位患者都有药可用。