别构抑制剂是什么?SHP2别构抑制剂是什么?SHP2抑制剂有哪些?

　　与免疫相关的靶点被称为“免疫检查点”，将PD-1/PD-L1抑制剂等药物从靶向药物的分类当中分割了出来，成为了“免疫检查点抑制剂”。

　　但靶点的研究是不断发展的，有没有哪类靶点，能够再次将靶向靶点与免疫靶点结合在一起，抑制一个靶点，就能同时达到靶向抗癌与激活免疫这两种功效呢?

　　这一次，小汇将为大家带来一种新的靶向药物类型，既能够抗KRAS、又能够抑制PD-1的小分子药物，SHP2别构抑制剂。

　　新的抗癌"万金油",功能更多的SHP2别构抑制剂

　　SHP2是一种非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，由PTPN11基因编码合成，包含两个SH2结构，以及一个PTP催化结构域。这种蛋白质会参与调控细胞因子、生长因子和激素相关的细胞转导途径。

　　换句话说，它会参与细胞的正常生理过程，也会参与细胞与免疫细胞之间的“互动”，具备一定的免疫调控效果。

　　在PTP家族当中，SHP2是唯一一种可能导致癌症的蛋白质。这种蛋白质的异常，例如突变或异常高表达，会导致多种类型的癌症，包括白血病、肺腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、成神经细胞瘤等等。

　　那么这个靶标的作用效果具体是什么呢?

　　SHP2会使RAS脱磷酸化，增强其与效应蛋白RAF的结合，从而激活下游的MEK/ERK信号通路。换句话说，当SHP2过表达的时候，RAS-RAF-MEK-ERK-MARP通路会因为其与SHP2的协同作用，同样地发生异常的激活。对于细胞来说，这种异常激活和KRAS突变时导致的异常激活，结果都是相似的——会导致细胞的异常增殖，最终发生癌变。

　　除此以外，SHP2还参与PD-1/PD-L1相关的一些功能，抑制这个靶点同样可以对抗甚至破除癌细胞对T淋巴细胞的免疫抑制。

　　因此，抑制SHP2这个靶标，对于RAS(尤其是其中的KRAS G12C)、PD-L1异常的癌症，具有一定的治疗作用。由于RTK位于RAS通路的上游，因此基于相似的原理，抑制SHP2同样可以对RTK(NTRK)异常的癌症起到一定的治疗效果。

　　部分这一靶点的药物的临床前研究结果表明，SHP2抑制剂与EGFR抑制剂、KRAS抑制剂、FAK抑制剂、CDK4/6抑制剂以及PD-1/PD-L1抑制剂都有一定的协同效果。非常的“万金油”!

　　一个靶标就有靶向+免疫的双重效果!这会成为靶免“双抗”的新形态吗?

　　那么"别构抑制剂"又是什么呢

　　别构抑制剂又叫变构抑制剂，是一种基于别构位点的特殊药物分子。这种药物不同于通常情况下我们所说的靶向药物都属于正构位点的抑制剂，也就是直接针对功能位点的药物分子。

　　这两种类型的药物应该怎样理解呢?

　　绝大部分靶向药物抑制某个靶点，都是与这个靶点对应的蛋白质进行“竞争”，抢夺靶点的功能位点，从而阻止蛋白质与靶点结合，起到“抑制”的效果。

　　而别构抑制剂根本不在意蛋白质和靶点结不结合，它们作用于调节位点，直接把这整个靶点的活性下调了。

　　别构调节最常见的形式就是我们常说的反馈抑制，也就是负反馈调节。通过某个代谢途径的终产物，抑制途径前端的某些酶的活性，从而保持细胞内某些代谢物的浓度平衡。

　　因为这样的特点，与大部分靶向药物相比，别构抑制剂的特异性更强、调控更加精准，换成通俗的话来说就是疗效更好、副作用更少，当然研发的难度也更大、成本更高一些。

　　对于SHP2这个靶点来说，正构抑制剂的毒性太强，效果并不理想，因此研究人员将目光放在了别构抑制剂的方向。幸运的是，SHP2别构抑制剂的研发不仅成功了，还在临床前阶段取得了不错的数据。

　　新药研发初见成效,临床试验开始推进

　　出色的潜力，以及靶向+免疫“双抗”的特点，让很多人都将这个靶点视为新的“万金油”。但是为什么，我们从来没有听说过任何一款SHP2抑制剂或者SHP2别构抑制剂问世呢?

　　事实上，这款药物的临床试验从近两年才开始逐步推进。这一靶点的在研药物不少，辉瑞、诺华、赛诺菲、Relay Therapeutics联手罗氏子公司基因泰克，国内的北京诺诚健华、加科思、凌达生物，国内外联合的BridgeBio子公司Navire Pharma与联拓生物——这些出名的大公司、大药企，都在研发这一靶点的药物。

　　在国内，不少针对这一靶点的新药已经取得了专利认证，相关药物已经获批进行国内中心的临床试验，有需求的患者可以咨询基因药物汇-临床新药招募中心了解招募详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)，申请进行入组筛选。