全球十大脑瘤治疗新药、新疗法、新技术研究进展为绝境患者点亮希望

　　脑胶质瘤是最常见的脑瘤之一，也是当之无愧的最致命的癌症之一，它的恶名昭著程度丝毫不亚于“癌王”胰腺癌。平均生存期仅1年，五年生存率不足5%。对于这种肿瘤，目前没有任何治愈方法!

　　脑胶质瘤难治，一个原因是因为它躲在大脑里，有血脑屏障做保护，很多药物都不能进入。当然，还有一个原因，是没有一个合适的动物模型，可以用来测试到底什么药物治疗脑胶质瘤有效。

　　1976年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了洛莫司汀作为颅内肿瘤的治疗药物。此后40年，只有三种治疗脑癌的药物被正式批准。

　　1996年，卡莫司汀晶片被批准用于复发性脑胶质瘤。目前，卡莫司汀也被批准作为辅助治疗，用于新诊断的并接受了手术的脑胶质瘤患者。

　　1999年，替莫唑胺(TMZ)被批准用于3级间变性星形细胞瘤患者。目前，此药物的适应症已扩展至新诊断的脑胶质瘤，作为放疗之后的维持治疗。2009年，贝伐单抗获得加速批准，用于在治疗后病情恶化的脑胶质瘤患者。

　　十年磨一剑，应该可以磨出一把好剑!

　　但这平均化十年时间才能搞出一个来的药物，

　　治疗脑胶质瘤的效果却是很有限。

　　十年后，这一瓶颈终于被打破!

　　十年巨变!脑胶质瘤全球十大治疗进展

　　近十年，脑胶质瘤的治疗在靶向治疗，免疫治疗(1.免疫检查点抑制剂;2.过继性细胞免疫疗法;3.治疗性疫苗;4.溶瘤病毒)取得了前所未有的进展，在给病友们来了全新的生存希望(见下表)。全球肿瘤医生网医学部盘点了近期胶质瘤的靶向，免疫重磅治疗进展供大家参考，如果想了解或申请下面治疗方案，可以致电全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。

　　脑瘤靶向治疗新药

　　近三十年来，新诊断的胶质母细胞瘤患者没有任何新的药物治疗，替莫唑胺是唯一的选择。近年来，脑瘤的靶向治疗取得了重大突破，其中NTRK,。

　　01、NTRK:82%患者肿瘤缩小!革命性抗癌药Larotrectinib攻下致命脑瘤堡垒

　　自从2018年，全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来，又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。

　　在2021年的ASCO大会上公布了最新的临床数据，非常振奋人心!入组的中枢神经系统肿瘤患者，无论成人还是儿童，在接受Larotrectinib治疗后，产生了快速和持久的反应：在可评估的 28 名患者中，23 名 ，也就是82%患者的病灶都出现了缩小，对于长期无药可用的脑瘤患者来说，因此无论年龄大小，拉罗替尼都带来了新的生存希望!

　　一个3岁的女孩，她在5个月大时被诊断出患有高级神经胶质瘤，在接受了手术和放化疗后，病情持续恶化，临床医生说已经没有更好的治疗办法。但是她的父母不肯放弃，用她的手术组织切片做了全基因组测序，结果显示存在ETV6-NTRK3融合，幸运的是，她入组了larotrectinib(拉罗替尼)的临床试验。仅4周后，她的嗜睡，头痛或呕吐的情况明显好转，饮食良好，说话清晰。6周后，她能够独立行走，可以正常交流，并且精力充沛。到第8周时，她跑步，跳舞并继续学习。下面的CT检查证实了她脑部的病灶已接近完全缓解!

　　红色箭头：脑部肿瘤治疗2个月后消退，并在5个月后持续缓解;

　　黄色箭头：2个月时明显改善，5个月时接近完全缓解;

　　红色圆圈：脑室内病变在2个月后好转，并在5个月后完全消退。

　　值得一提的是，据统计，NTRK融合在脑肿瘤出现的频率在儿童和成人中差异较大，在3~40%之间，多形性胶质母细胞瘤中最常见的是NTRK2融合。因此，肿瘤患者进行 NTRK 融合测试，尤其是在没有已知驱动因素的情况下，尤其是在患有神经胶质瘤的婴儿中。

　　除了拉罗替尼，针对NTRK融合上市的靶向药物还有Entrectinib，此外还有正在进行临床试验的Selitrectinib (LOXO-195/BAY-2731954;NCT03206931，NCT03215511)和Repotrectinib (TPX-0005;NCT04094610，NCT03093116)，几乎每一款都是“治愈系”特药，因此建议脑瘤患者进行基因检测，看是否存在这些突变。如果大家做了基因检测，可以致电全球肿瘤医生网医学部进行解读，评估是否能够入组相关的药物试验。

　　02、PTGR1:肿瘤缩小85%以上!FDA授予LP-184恶性胶质瘤孤儿药资格

　　2021 年 8 月 31 日，LP-184获FDA胶质母细胞瘤及其它恶性胶质瘤孤儿药资格。这是LP-184获得的第二个孤儿药资格，2021年8月，FDA刚刚授予LP-184胰腺癌孤儿药资格。

　　LP-184是一款作用于DNA修复途径，即核苷酸切除修复(NER)和同源重组(HR)途径的药物。先前的分析已经证明，多形性胶质母细胞瘤、PTGR1表达升高和DNA损伤修复成分存在缺陷的患者可以从LP-184中获得潜在的益处。

　　在与约翰霍普金斯大学合作进行的临床前研究中，发现 LP-184 在 2 种多形性胶质母细胞瘤皮下异种移植模型：U87 和 M1123 中导致超过 106% 的肿瘤生长抑制。3与未接受任何药物治疗的小鼠相比，该药物还被发现可以延长患有该疾病颅内植入肿瘤模型 (U87) 的小鼠的生存期。

　　当 LP-184 在 2 个周期内静脉内给药时，该药物使小鼠皮下异种移植肿瘤体积减少了 85% 以上。

　　目前这款药物正在人体临床试验筹备阶段，我们期待更惊艳的临床数据。

　　03、PI3K:新药Paxalisib进军一线治疗!有望取代替莫唑胺

　　近期，paxalisib(代号为GDC-0084)治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)II期研究(NCT03522298)阳性中期的数据公布。

　　paxalisib是一种能穿过血脑屏障的PI3K/AKT/mTOR通路小分子抑制剂，目前正开发用于治疗最常见和最具侵袭性的原发性脑癌——胶质母细胞瘤。

　　哈佛医学院神经病学教授、丹娜法伯癌症研究所的Patrick Y. Wen医学博士表示，胶质母细胞瘤的新疗法迫在眉睫。GDC-0084有潜力成为治疗这种极具挑战性疾病的重要新药物。

　　PATRICK Y. WEN

　　丹娜法伯癌症研究院

　　神经肿瘤学中心主任

　　擅长专科：脑瘤、脊髓肿瘤、脑室膜瘤、伴癌综合征、神经胶质瘤、脑膜瘤 。

　　脑瘤免疫治疗新药

　　胶质母细胞瘤被称为免疫性“冷”肿瘤，这是因为脑肿瘤含有很少的免疫细胞，大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织，想要这些免疫细胞需要产生针对肿瘤的免疫反应非常困难。因此“抗癌神药”PD-1也对它束手无策，科学家们一直在寻找有效的免疫治疗手段攻破这一瓶颈。

　　04、脑瘤疫苗:生存期翻倍!新型脑瘤疫苗SurvaxM横空出世

　　SurVaxM，也称为SVN53-67 / M57-KLH肽疫苗，是一种免疫疗法，已在I期研究中在恶性神经胶质瘤患者中证明了安全性和耐受性。

　　一项正在进行的Ⅱ期临床研究的最新结果表明，免疫疗法SurVaxM疫苗即使在最难治疗的患者亚组中也具有安全性，良好的耐受性，并且能够延长生存期延长的生存期。接受SurVaxM的患者的中位总体生存时间为30.5个月，而接受标准护理的患者为14.8个月。翻了一倍多。

　　这是一种合成疫苗，是由天然氨基酸制成的，并且在产生免疫反应时会分解，因此副作用很小。

　　基于最初的I期和II期研究的积极结果，研究小组希望在中国和美国都可以进行大型的多中心随机II期临床试验。一旦这款疫苗开始招募，我们将第一时间发布信息。

　　05、脑瘤疫苗:树突细胞疫苗AV-GBM-1重磅问世

　　2021年6月ASCO大会上，新型树突细胞疫苗AV-GBM-1的II期临床试验数据公布，研究显示此款新型疫苗可显着提高新诊断胶质母细胞瘤患者的无进展生存率，高于标准的治疗方案。

　　在这项研究中，57名患者在6 个月内接种 8 剂疫苗治疗，结果显示：AV-GBM-1 的中位无进展生存期( PFS )为 10.4 个月，对照组标准治疗方案(放疗联合替莫唑胺 )仅为6.9 个月，具有里程碑意义!

　　此外，AV-GBM-1疫苗总体耐受性良好。研究人员期待在随机 3 期多中心试验中证实更多的益处。

　　AV-GBM-1是一种患者自体的特异性树突状细胞疫苗，旨在利用患者自身的免疫系统来寻找并消灭癌细胞这种树突细胞疫苗能够携带术后肿瘤组织中提取的特定抗原信息，注射后，将抗原信息传递给T细胞，激发起杀瘤活性。

　　针对患者的自体疫苗虽然在逻辑上很复杂，但是是一种可行的方法，能够与替莫唑胺和放射治疗同时进行;也可以从化疗和放疗中恢复后再注射AV-GBM-1疫苗。

　　06、脑瘤疫苗:树突细胞疫苗DCVax-L有望上市

　　生物科技公司Northwest Biotherapeutics的DCVax®-L疫苗相信大多脑瘤患者都不陌生。

　　此前公布的III期临床研究的中期试验数据。入组临床超过三年的患者中，67例(30%)存活超过30个月，44例(24.2%)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在分析时，参加试验的331名患者中有108名(32.6%)仍然保持存活。

　　至今，DCVax-L的临床试验已经进行了长达12年，这是非同寻常的，第一名患者入组于12年前，最后一名患者入组于5年前。大家都在期待这款疗法的最终数据，我们查到相关信息，预计3期最终的试验结果应在6月下旬或7月初发布，详细的数据会在近期相关的肿瘤学会议上公布，期待这款疗法的积极数据，也期待其早日获批成为脑瘤的首款免疫疗法!

　　07、溶瘤病毒:1年生存率92.3%vs15%!全球首款溶瘤病毒teserpaturev日本获批上市

　　2021年6月11日，日本第一三共(Daiichi Sankyo)公司宣布，溶瘤病毒疗法Delytact(teserpaturev/代号G47∆，下文统称teserpaturev)已经获得日本厚生劳动省的批准，正式上市，用于治疗恶性胶质瘤!

　　值得一提的是，这是全球首款获得批准治疗原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法，是肿瘤治疗史上又一值得镌刻的里程碑!

　　teserpaturev获批是基于Tomoki Todo博士在东京大学针对复发性胶质母细胞瘤患者进行的单臂2期临床试验的卓越数据。结果显示：溶瘤病毒治疗组1年的生存率为92.3%(13例中有12例在治疗后生存长达1年以上)，与标准治疗1年生存期15%相比，极大的提高了脑胶质瘤患者的生存率。

　　第三代溶瘤病毒Teserpaturev引入额外的缺失突变，来增强抗肿瘤效果。新型的溶瘤病毒被证明具有更强的复制能力和更高的抗肿瘤活性，研究发现该疗法在神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、神经鞘瘤、鼻咽癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、恶性周围神经鞘瘤和甲状腺癌中均有效。此外，还发现该疗法可有效消除人胶质母细胞瘤衍生的癌症干细胞，具有预防复发的潜力。

　　08、溶瘤病毒:完全缓解!FDA授予PVSRIPO突破性治疗指定

　　美国杜克大学癌症研究所的科学家们使用脊髓灰质炎病毒(PVSRIPO)，显著延长了脑胶质母细胞瘤患者的生命的重磅研究发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的研究引起医学界广泛关注。截止2018年3月20日，8名患者对治疗产生治疗应答，2名患者的脑胶质瘤病灶完全消失，达到了完全缓解!

　　目前，PVSRIPO正在美国几所知名的癌症中心，包括麻省总医院，丹娜法伯癌症研究所等进行二期临床试验，仍在招募中。2016年，FDA授予了这款溶瘤病毒疗法突破性治疗指定称号。

　　09、CAR-T疗法:肿瘤完全消失!国内临床试验开展

　　2016年12月，NEJM曾报道过1例利用CAR-T技术治疗脑胶质瘤的案例。一名50岁的男性，确诊为高级别脑胶质瘤，先后做了手术、放疗、替莫唑胺化疗等常规治疗，6个月后疾病复发。这时他参加了一项临床试验，接受靶向IL13Rα2的CAR-T治疗。不过这个疗法，有些“惊悚”。

　　主管医生通过核磁共振检查发现：这位病友脑部有5个病灶;因此，先通过手术切掉其中的三个大的，还剩下两个较小的由于位置深，无法切除。主管医生就给他的病灶处直接插了一个管子，然后通过这个管子，把CAR-T细胞打了进去，分3个批次，进行了多次的细胞回输。最终，肿瘤完全消失，疗效维持了8个月左右。

　　目前，CAR-T疗法治疗脑瘤的前瞻研究国内也在积极的开展临床试验，大家可致电全球肿瘤医生网医学部了解详情。

　　脑瘤新疗法黑科技

　　10、电场疗法:五年生存率翻6倍!史上最具科幻色彩的抗癌黑科技

　　电场疗法是一种完全不同于手术，放疗，药物治疗的全新治疗方案。这种针对快速有丝分裂的癌细胞的抗癌黑科技曾被国际著名癌症期刊Clinical Cancer Research发表的一篇文章誉为肿瘤治疗的第四种新方式，自问世以来就备受关注!

　　电场疗法被称为是脑瘤治疗的里程碑!这是十多年来第一次，出现了一种非有效地疗法，能够显著的提高脑质母细胞瘤患者的生存期!电场疗法之所以对胶质瘤效果显著，是因为这是一类分裂异常迅速的肿瘤细胞。而电场治疗设置了足够低强度和低频率的电场，只影响快速有丝分裂的癌细胞，最终令癌细胞膜起泡，破裂，死亡~

　　在最新公布的临床数据显示，为期5年的随访中，无论健康状况，年龄，性别以及肿瘤大小，电场疗法加化疗组寿命更长。五年生存率高达13%，化疗组仅为5%。延长了两倍多!这绝对是史无前例的。

　　而自肿瘤电场治疗与替莫唑胺联用治疗后，每7名患者中就有1名生存期超过5年。此外，肿瘤电场治疗表现出的效果与依从性密切相关，当患者每天穿戴超过22小时，五年生存率可提升至29.3%，几乎是单独使用替莫唑胺五年总生存率的6倍!给脑瘤患者带来了史无前例的生存突破!并且，这种治疗方式几乎没有放化疗带来的副作用，最常见的就是电极片接触部位的皮疹。

　　电场疗法被称为是脑瘤治疗的里程碑!这是十多年来第一次，出现了一种非有效地疗法，能够显著的提高脑质母细胞瘤患者的生存期!电场治疗至少在十年内是胶质母细胞瘤治疗的最大突破。

　　未来已来!脑瘤患者迎来长生存希望

　　胶质母细胞瘤虽然是最常见的恶性肿瘤，5年相对存活率仅有6.8%，但相信在不久的将来定会涌现出越来越多的治疗新技术和新型药物针对难治性胶质母细胞瘤，而且本文中提到的各类新的研究也不会止步于此，比如电场疗法，硼中子俘获疗法(BNCT)，光免疫疗法等新技术已纷纷问世，我们将在下一篇文章中为大家详细介绍。我们共同期待未来越来越多意想不到的临床研究成果。最后给大家推荐几位脑瘤领域的权威专家，可通过全球肿瘤医生网医学部了解更多专家信息：

　　参考资料：

　　https://www.onclive.com/view/japanese-approval-sought-for-oncolytic-virus-teserpaturev-for-malignant-glioma

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6173734/

　　Ahluwalia MS，Reardon DA，Abad AP，Curry WT，Wong ET，Belal A，Qu J，Mogensen K，Schilero C，Hutson A，Casucci D等。

　　新诊断的胶质母细胞瘤中具有标准疗法的SurVaxM：II期试验更新。

　　J Clin oncol 37，2019(增刊;摘要2016)。

　　DOI：10.1200 / JCO.2019.37.15_suppl.2016 [ ASCO会议库 ]

　　https://www.oncozine.com/large-phase-ii-study-to-investigate-survaxm-in-glioblastoma-in-china-and-u-s/

　　https://www.curetoday.com/articles/clinical-trial-investigating-an-immunotherapy-vaccine-for-patients-with-gbm-to-open-in-2020

　　https://abcnews.go.com/Health/researchers-poliovirus-treat-brain-cancer/story?id=56199145

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716435

　　https://meyercancer.weill.cornell.edu/news/2016-05-18/humans-new-york-mark-souweidane

　　https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2018/statement-senator-mccain-passing

　　https://www.mdpi.com/1424-8247/13/11/389/htm

　　https://www.onclive.com/view/fda-grants-orphan-drug-designation-to-lp-184-for-glioblastoma-multiforme-and-malignant-gliomas