免疫治疗PD1耐药后怎么办,TIL细胞疗法联合纳武单抗,再获益1.5年

　　免疫治疗耐药怎么办?相信大部分正在用PD-1抑制剂的患者都考虑过这个问题。尽管免疫治疗的疗效以其“长尾”著称，部分有响应的患者可以取得多年的持久缓解，但耐药仍然是患者们不得不面对的难题。

　　2021年8月12日，一篇收录于Nature Medicine的文章分析了一项Ⅰ期临床试验的结果分析，开创性地证实了使用TILs细胞疗法联合PD-1抑制剂纳武单抗共同治疗转移性非小细胞肺癌，也能够取得非常出色的结果!

　　纳武单抗耐药,联合TILs疗法,再获益1.5年

　　与驱动基因突变阳性的患者相比，驱动基因阴性患者一线治疗后的耐药选择是比较局限的。尤其是在免疫治疗也耐药之后，二线治疗的效果难以满足患者需求。

　　而在这项试验中，总计纳入了20例患者，且均为在接受纳武单抗单药治疗后发生了耐药的非小细胞肺癌患者。

　　试验前，研究者预设了17%的安全性范围，也就是说，若因治疗而导致严重不良事件的发生率超过了17%，那么试验会立刻停止。而最终的严重不良事件为12.5%，TILs方案安全“上岸”。

　　而在疗效方面，TILs疗法与纳武单抗的联合方案，同样取得了非常出色的结果。在13例病灶可评估的患者当中，3例患者取得了临床完全缓解，完全缓解率高达23%!

　　同时，这种缓解也是非常持久的。2例达到完全缓解的患者，至今已经持续了1.5年的无癌生活!

　　除此以外，还有11例患者报告了肿瘤负荷的减少，中位值达到35%。

　　研究者表示，降低的肿瘤负荷，意味着患者同样可以获得更好的生活质量。同时研究者也分析指出，不论是否达到了临床完全缓解并长期获益，在接受TILs治疗之后，有响应的患者体内都能够检测到比之前更加丰富的T细胞。这些T细胞具备肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的特质，很可能能够为患者后期的治疗提供一些有益的助力。

　　什么是TILs?这批"战士"最能够"深入敌营"

　　TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞，主要类型包括T细胞和NK细胞等。治疗前，研究者会从患者体内提取肿瘤组织样本，并取得其中的TILs，在试验室中进行扩增，后将扩增后的细胞回输入患者体内。

　　与其它循环于血液中的同类T及NK淋巴细胞相比，TILs对于癌细胞的识别能力及攻击能力更强大，一定程度上能够突破癌细胞及肿瘤组织的免疫抑制效果。

　　说到这里，相信大家也都明白了，TILs疗法与CAR-T疗法相似，都属于过继性免疫疗法，需要在提取免疫细胞后进行试验室内扩增并回输到患者体内，甚至部分制剂同样也会为TILs附加嵌合抗原受体(CAR)，进一步增强其对于癌细胞的针对性杀伤能力。但由于TILs疗法中所采用的免疫细胞比起CAR-T疗法更加强大，因此一度被视为最有希望追赶甚至超越CAR-T疗法的新型实体瘤T细胞疗法。

　　持久应答、临床治愈,多项试验验证TILs疗法出色疗效

　　与所有的免疫治疗方案一样，TIL疗法的优势在于持久应答。且与CAR-T疗法相似的，TIL疗法具有使患者达到临床治愈的潜力。

　　目前，已经有多款TILs疗法公开了临床试验的数据。

　　01、LN-145

　　LN-145是一款患者自体来源的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)制剂。治疗前，研究者会从患者体内提取肿瘤组织样本，并取得其中的TIL，在试验室中进行扩增。此外，患者将接受环磷酰胺或氟达拉滨的非清髓性淋巴结切除术，之后接受LN-145的回输治疗，同时接受白介素(IL)-2治疗。

　　研究者表示，IL-2将用于在患者体内激活TIL细胞，因此同样是关键性的治疗步骤。

　　目前，LN-145已经在宫颈癌和非小细胞肺癌等适应症上展现出了卓越的潜力。

　　01)宫颈癌:已获FDA突破性疗法指定,有望上市

　　根据已经在2019年ASCO大会上公开的研究结果，第二阶段的innovaTIL-04(C-145-04)中，LN-145治疗晚期宫颈癌患者的整体缓解率为44%，其中完全缓解率11%，疾病控制率更是高达85%。

　　根据目前更新的随访数据，接受治疗的患者中，81%的患者肿瘤突变负荷减轻。

　　这一阶段试验的结果让LN-145顺利获得了FDA的突破性疗法指定，并预计在2021年，也就是今年年内提交上市申请。

　　02)非小细胞肺癌:获孤儿药称号,Ⅱ期临床试验开启

　　继宫颈癌之后，研究者又将目光投向了非小细胞肺癌。2021年4月6日，LN-145二线治疗非小细胞肺癌的临床试验正式登记。

　　在IOV-LUN-202试验中，研究者将筛选共计95例无法切除的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，这些患者均应在接受免疫联合化疗或免疫、化疗联合贝伐单抗一线治疗后进展，且不存在EGFR、ALK、ROS1等驱动基因突变。

　　03)更多适应症

　　除了宫颈癌和非小细胞肺癌，研究者还在筹备LN-145单药或联合派姆单抗治疗黑色素瘤、头颈淋巴细胞瘤等的临床试验，在非小细胞肺癌适应症上，研究者也计划尝试LN-145与纳武单抗和伊匹木单抗(“O+Y”)的联合应用效果。

　　02、LN-144

　　根据2021年AACR年会上Jason A. Chesney博士进行的报告，TIL疗法LC-144已经在其Ⅱ期C-144-01试验中展现出了出色的潜力。

　　该研究已经公开了中位随访28.1个月的研究结果，患者的整体缓解率为36.4%，其中临床完全缓解率占到了4.5%;此外还有43.9%的患者保持疾病稳定，疾病控制率为80.3%。

　　患者对LN-144治疗的应答非常持久，至随访28.1个月时仍有超过50%的患者保持着临床缓解。而通过现有手段长期检测不到癌细胞或病灶，且各项指标正常、癌症不复发的患者可以被视为临床治愈，因此TIL疗法与CAR-T疗法一样，是一种具有临床治愈潜力的细胞免疫治疗手段。

　　而且这种缓解与患者的BRAF突变状态及PD-L1表达水平、肿瘤负荷、转移情况及前线治疗方案等等无关，曾经接受过CTLA-4抑制剂(79%的患者曾经接受过伊匹木单抗治疗)、BRAF/MEK抑制剂等等治疗的患者，仍然对于这种方案有响应。

　　抗癌"黑科技",创造新"奇迹"

　　与放疗、化疗、靶向治疗等相比，细胞免疫疗法问世不久，尤其是在实体瘤领域尚处于一个“摸着石头过河”的阶段，有一些令人眼前一亮的出色数据，也有一些让人担忧的新闻，可以说是“喜忧参半”。

　　但从临床试验的角度来说，在正规机构规范接受细胞治疗临床试验的患者，整体疗效还是比较让人满意的。几款国内外的CAR-T、TIL细胞和癌症疫苗方案在末线治疗阶段取得了举世瞩目的成就，NK及DC等虽未有颠覆性成果，但也是受到FDA等权威机构重视的新型治疗及辅助手段。

　　我们始终认为，应该用客观、科学而辩证的态度来看待细胞免疫治疗。发展的实质是新事物超越或替代旧事物的过程，新生的事物应当对旧事物采取“扬弃”的态度，继承并发展其中合理的、积极的东西，并否定其中错误的、腐朽的部分。

　　细胞免疫治疗是一种新生的事物，它具有蓬勃的活力，以及大量尚未被完全挖掘的潜力。同时，它所代表的、使用免疫能力治疗癌症的思路，也符合广大患者更高疗效、更少副作用的需求，是一个值得深入发掘的方向。

　　也许它尚且不够完善，但我们也不应该将其全盘否定，而是谨慎地、科学地参与其中，获取其“利”、摒弃其“害”，为肿瘤患者争取更有效的治疗、更长的生存期。

　　目前，国内多项TIL疗法的临床试验项目正在招募受试患者。这些项目都会在国家的监管下合规谨慎地进行，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解试验详情，或将病历资料及联系方式发送至招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)进行申请。