晚期肺癌免疫治疗(PD-1)耐药怎么办,TIL细胞疗法联合PD-1扔能完全缓解

　　提起近两年声名大噪的的免疫疗法，很多人可能都已经知道PD-1和CAR-T，但这只是冰山一角，虽然PD-1让一部分幸运的晚期患者获得了免死金牌。但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效;CAR-T疗法虽然给血液肿瘤带来了“治愈”希望，但是在占比高达90%的实体瘤中暂时没有突破性的进展。研究人员一直在尝试新型的免疫疗法打破这一僵局!

　　由于肿瘤细胞的特殊机制，很难完全通过一种药物就将肿瘤控制良好。尤其是非小细胞肺癌这种归类为“冷”肿瘤的癌种，就意味着肿瘤没有被免疫细胞浸润，因此很难对免疫疗法产生反应。即便是目前在部分晚期肺癌取得良好疗效的免疫检查点治疗PD-1药物，不少患者也会耐药。那么晚期肺癌患者PD-1耐药后，就没有治疗方式可以选择了吗?

　　答案自然是否定的!

　　8月12日，莫菲特癌症中心肺癌卓越中心的研究人员的一项刊登在国际知名医学杂志《Nature》上的研究，认为过继细胞疗法与免疫检查点抑制剂的结合将会是打破僵局的替代疗法!

　　PD-1耐药后也不怕!TILs疗法联合PD-1仍能让晚期转移性肺癌患者完全缓解

　　“这些结果确实为将细胞疗法添加到治疗肺癌的医疗设备中带来了希望。TILs疗法通过提供更多T细胞发起攻击来增强免疫系统，而检查点抑制剂可防止肿瘤使浸润肿瘤的T细胞失活，” Moffitt 临床科学副中心主任Eric Haura医学博士说。

　　20例晚期非小细胞肺癌患者被初步纳入研究，其中肺腺癌15例，肺鳞癌5例。每位患者都被切除一个或多个肿瘤。这些肿瘤被送至实验室，在那里每一个都被解剖，去除渗透进来的免疫细胞，这些被称为肿瘤浸润性淋巴细胞的细胞被培养并扩大后再注入患者体内。

　　患者经活检提取肿瘤组织后，接受4个疗程的纳武单抗(Nivolumab)，240 mg每两周一次。如果患者在检查点抑制治疗后出现疾病进展，将接受个性化的TILs治疗，然后再进行纳武单抗维持治疗。

　　研究人员成功地扩大了95%患者的TIL输注，20例患者中有16例接受了TIL输注，因为他们的疾病在最初的纳武单抗治疗后进展。联合治疗产生了很有希望的抗肿瘤活性，16例患者中有11例出现肿瘤消退。2例患者在18个月(1年半)后肿瘤完全缓解，2例患者部分缓解或维持临床缓解。

　　接受TILs治疗的患者的特征及其临床结果(n=16)

　　典型病例

　　患者25，具有EGFR ΔEx19肿瘤，使用纳武单抗出现进行性转移，随后对采用TILs治疗后达到完全缓解。随着时间的推移，通过代表性对比增强轴向 CT图像显示放射学目标病变的总和。

　　患者09是一位患有肺腺癌的前吸烟者。10个月后，她获得了纳武单抗PR(部分缓解)，随后转移淋巴结肿大，新的活检证实肋骨软组织转移。然后她接受了TIL治疗，并且获得了CR(完全缓解)，同时放射学目标病变持续缺失。随着时间的推移，显示了代表性的冠状对比增强CT图像。

　　TILs疗法中文称肿瘤浸润的淋巴细胞，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　2019年ASCO会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-145和LN-144(Lifileucel)在治疗宫颈癌和黑色素瘤的临床结果一经公布，就引起了医学界的广泛关注，其中黑色素瘤中的TIL治疗具有持续数十年的完全应答(CR)的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。

　　TILs免疫疗法招募

　　目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食道癌、卵巢癌、宫颈癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　TILs联手PD-1,晚期非小细胞肺癌出现完全缓解

　　其实早在2020年的AACR会议上，就有TILs联合PD-1治疗晚期非小细胞肺癌的初步数据公布，非常令人鼓舞!

　　此次试验共纳入32例患者，最终有16例接受TILs治疗，大部分患者在首次TILs治疗后进行CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。此后患者从第29天起第4周接受480mg的PD-1抑制剂纳武单抗OPDIVO(nivolumab)维持治疗，长达1年。

　　最终共有12例患者可以评估，平均随访1.4年后观察，3例患者病情缓解，其中2例患者完全缓解，且已超过1年，另1例患者的缓解情况即将得到确认。

　　值得一提的是，大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!

　　小编有话说

　　除了上述研究提到的非小细胞肺癌外，TILs疗法在黑色素瘤、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

　　目前，TILs疗法预计2021年提交上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法无癌家园医学部已经写了大量的科普文章，此外，目前有针对各类实体肿瘤的临床试验正在开展，大家可以致电无癌家园医学部进行初步的评估。

　　参考文献

　　https://www.nature.com/articles/s41591-021-01462-y