肺癌新药新疗法,免疫疗法、靶向治疗药物、抗体偶联(ADC)药物谁能先胜出

　　2021年5月21日，FDA 批准Amivantamab-vmjw(Rybrevant)作为具有EGFR外显子 20 插入突变的成人非小细胞肺癌患者的首个治疗方法!

　　2021年5月28日，FDA 批准索托拉西作为第一种治疗肿瘤携带KRAS G12C 突变且既往接受过至少 1 次全身治疗的非小细胞肺癌成年患者的治疗方法!

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　　非小细胞肺癌一直是肿瘤领域新药的研究热点对象，在2021 年的ASCO 年会上，又爆出了许多这一领域让人眼前一亮的临床试验火花，比如阿特珠单抗(Tecentriq)进入辅助治疗，单药免疫治疗对PD-L1高表达患者的益处得到证实，以及抗体药物偶联物(ADC)对于晚期病变的泛突变活性。

　　辅助治疗

　　01、阿特珠单抗

　　试验项目：IMpower010 3 期试验 (NCT02486718)

　　试验对象：完全切除的 IB 期至 IIIA 期非小细胞肺癌患者

　　试验内容：在4个基于顺铂的化疗周期后，患者被随机分配至1200 mg阿特珠单抗 (Tecentriq) 组或最佳支持治疗(BSC)组进行长达 1 年的治疗。结果，在 PD-L1 阳性(肿瘤细胞≥1%)、II 期至 IIIA 期人群中，阿特珠单抗组疾病进展或死亡的风险降低了34%;在 IB 至 IIIA 期疾病患者的意向治疗人群中，阿特珠单抗组疾病进展或死亡风险降低19%。

　　结论与预期：阿特珠单抗提高了所有患者的生存率，研究人员预计将在一年内实现用阿特珠单抗治疗表达 PD-L1 的癌症患者。

　　莎拉坎农研究所肺癌研究项目主任约翰逊说：“阿特珠单抗提高了所有患者的生存率，但对我而言，最具有临床意义的终点是PD-L1阳性人群中的 无病生存期(DFS)，因此我预计我们将在一年内用阿特珠单抗治疗表达 PD-L1 的癌症患者。”

　　※阿特珠单抗用于非小细胞肺癌的获批历程：

　　2016年10月18日，FDA加速批准阿特朱单抗用于铂类化疗耐药(EGFR或ALK阳性靶向治疗耐药后)的转移性非小细胞肺癌患者的治疗;

　　2018年12月6日，FDA批准阿特朱单抗联合贝伐单抗和化疗治疗转移性非鳞状无EGFR或ALK突变的非小细胞肺癌的一线治疗;

　　2020年5月，获批新的适应症，用于一线治疗PD-L1高表达且无EGFR/ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌成年患者，成为首个获批用于非小细胞肺癌的PD-L1单抗免疫治疗药物。

　　02、纳武单抗

　　试验项目：3 期 CheckMate-816 试验 (NCT02998528)

　　试验对象：新诊断、可切除的 IB 至 IIIA 期 非小细胞肺癌 患者

　　试验内容：患者随机分配至 360 mg纳武单抗 (Opdivo) 加 3 个 3 周周期的化疗组或单独化疗组治疗，接着进行手术和可选的加或不加放疗的辅助化疗。结果表明，与仅接受化疗的患者相比，接受纳武单抗治疗的患者接受微创手术的可能性更高，分别为30% 和22%，而肺切除率更低，分别为 17% 和单独化疗的 25%，肺叶切除率更高，分别为77% 和61%。这说明患者在接受纳武单抗和化疗后获得了更好的手术结果，且纳武单抗/化疗不会导致不良的手术结果。

　　结论与预期：纳武单抗/化疗是一种使手术更容易的安全方法，因此在进行这种治疗时，可以在术前等待 9 周。

　　※纳武单抗用于非小细胞肺癌的获批历程：

　　2015年3月4日 ，FDA批准纳武单抗治疗铂类耐药晚期(转移性)鳞状非小细胞肺癌的二线治疗，成为全球范围内首个获批用于肺癌的PD-1单抗;

　　2015年10月9日 ，FDA批准纳武单抗用于铂类耐药的晚期非小细胞肺癌(非鳞癌);

　　2018年6月15日，国家药品监督管理局正式批准PD-1单抗药物Opdivo(O药)在中国上市，用于二线治疗非小细胞肺癌，成为中国第一款上市的PD-1抗体;

　　2018年8月17日 ，FDA批准纳武单抗用于某些先前治疗过的小细胞肺癌的患者;

　　2020年5月，FDA正式批准“纳武单抗+伊匹单抗 (Ipilimumab，Y药)”与“纳武单抗+伊匹单抗+短疗程化疗 (2周期)”用于一线EGFR/ALK阴性的成人转移性非小细胞肺癌的治疗。

　　晚期非小细胞肺癌的靶向治疗和免疫治疗

　　01、索托拉西

　　5月索托拉西被批准作为第一种治疗肿瘤携带KRAS G12C 突变且既往接受过至少 1 次全身治疗的非小细胞肺癌成年患者的治疗方法。新数据显示，患有STK11突变型、KEAP野生型疾病的患者及历史上对一线化学免疫疗法反应不佳的人群，其客观缓解率(ORR)为50%，中位无进展生存期(PFS)为 11.0 个月，以及中位总生存期(OS)为15.3个月。这表明索托拉西可能会作为这些患者的一线治疗机会。

　　02、度伐利尤单抗

　　2018年2月FDA 批准度伐利尤单抗 (Imfinzi) 用于不可切除的III 期 非小细胞肺癌 患者。如今，3 期 PACIFIC 试验 (NCT02125461) 的 5 年研究结果给出了漂亮的曲线图。试验中的III 期 非小细胞肺癌 患者每2 周随机接受10 mg/kg度伐利尤单抗治疗，最多达1年，与安慰剂组比对。更新的结果反映了度伐利尤单抗的中位 OS 为 47.5 个月，而安慰剂为 29.1 个月，5 年 OS 率分别为 42.9% 和 33.4%;度伐利尤单抗的中位 PFS 为 16.9 个月，而安慰剂为 5.6 个月，5 年 PFS 率分别为 33.1% 和 19.0%。这表明，即使经过了五年，度伐利尤单抗的疗效依然明显存在。

　　※度伐利尤单抗用于非小细胞肺癌的获批历程：

　　2018年2月，FDA 批准度伐利尤单抗用于不可切除的III 期非小细胞肺癌(非小细胞肺癌)患者;

　　2019年12月9日，NMPA正式批准度伐利尤单抗上市，成为国内上市的第一个PD-L1免疫治疗药，用于治疗不可手术切除的Ⅲ期癌非小细胞肺癌患者;

　　2021年7月14日，NMPA批准度伐利尤单抗的新适应症，与依托泊苷联合铂(卡铂或顺铂)化疗方案联合治疗，用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。

　　03、西米普利单抗

　　试验项目：3 期EMPOWER-Lung1 试验 (NCT03088540)

　　试验对象：具有高 PD-L1 表达(≥ 50%)且经治疗、临床稳定的中枢神经系统转移的初治晚期非小细胞肺癌患者

　　试验内容：患者随机接受 350 mg 西米普利单抗(Libtayo) 单药治疗(在没有疾病进展时)，每 3 周一次，最多 108 周，或 4 至 6 个周期的化疗。结果显示，患者使用西米普利单抗治疗效果良好，与化疗组的客观缓解率分别为41.2%和8.8%。

　　结论与预期：EMPOWER-Lung1 将第三个 PD-1 抑制剂带到了PD-L1 高表达的患者面前。这些患者即使发生脑转移，也能从 PD-1 单药治疗中获得很不错的临床效果。

　　医学博士 Melissa Johnson说：“EMPOWER-Lung1 将第三个 PD-1 抑制剂带到了前线 PD-L1 高表达空间。我们令人欣慰地看到，这些患者即使发生脑转移，也能从 PD-1 单药治疗中获得出色的临床获益，因此基于这些数据，我会比过去更认真地考虑 PD-1 单药治疗PD-L1 高位脑转移患者。”

　　※西米普利单抗用于非小细胞肺癌的获批历程：

　　西米普利单抗是一种高亲和力、高效力的人源性PD-1抑制剂。2020年10月30日，美国FDA授予其优先审查资格。2021年2月22日，获批单药用于具有高PD-L1表达(≥50%)、局部晚期或转移性的非小细胞肺癌的一线治疗。这些患者不适合手术或化疗、放疗，并且肿瘤不得有EGFR、ALK或ROS1突变。

　　其他重点关注药物

　　01、Amivantamab-vmjw(Rybrevant)

　　5月21 日amivantamab-vmjw(Rybrevant)被FDA 批准作为具有EGFR外显子20 插入突变的成人非小细胞肺癌患者的首个治疗方法。该批准是基于1期CHRYSALIS (NCT02609776)试验的结果。在 2021 年 ASCO 年会上公布的另一组研究结果中，研究人员在具有EGFR外显子 19 缺失或外显子 21 (L858R) 突变的奥希替尼 (Tagrisso) 复发、未接受过化疗的非小细胞肺癌患者中评估了 EGFR/MET 双特异性抗体 amivantamab 加第三代 EGFR抑制剂拉泽替尼。结果显示 ORR 为36%，在基于EGFR/MET 耐药的患者中，ORR 为 47%。这表明amivantamab有可能成为奥希替尼治疗后患者的潜在选择。

　　医学博士 Melissa Johnson说：“更多具有 EGFR/MET 耐药性的患者有反应，但即使是没有 EGFR 或 MET 耐药机制的患者也受益于这种药物，所以我相信这将成为奥希替尼后患者的潜在选择。”

　　02、正在开发的新型ADC

　　(1)Patritumab deruxtecan

　　这是一种旨在克服 EGFR抑制剂耐药机制的 HER3 特异性 ADC。该药物目前正在一项 1 期试验 (NCT03260491) 中进行研究，该试验在先前 EGFR抑制剂治疗后疾病进展的局部晚期或转移性EGFR突变 非小细胞肺癌 患者中进行。

　　1 期研究的结果表明，在有或没有铂类化疗的情况下，既往接受奥希替尼治疗的患者亚组的 ORR为39%。不论是有T790M突变、EGFR C797S突变、MET扩增、ALK重排，还是KRAS突变的患者，都对patritumab deruxtecan有反应。

　　医学博士 Melissa Johnson说：“这是一种值得关注的有趣药物，虽然尚未获得 FDA 批准，但据我估计不需要多久了。”

　　(2)Datopotamab deruxtecan

　　这是针对Trop-2的复发/难治性晚期或转移性非小细胞肺癌患者的药物，正在1期 TROPION-PanTumor01 试验 (NCT03401385) 中进行评估。它的反应率略低于patritumab deruxtecan，但也在TROPION-Lung01 3期[NCT04656652]和TROPION-Lung05 2期 [NCT04484142]试验中表现良好。

　　小编有话说

　　持续近两年的新冠疫情并未阻挡肿瘤领域的科研步伐，科学家从未放弃攻克癌症的努力，希望患者朋友也一样要尽全力去抗争。无论是新药还是新的治疗技术，无论是参加临床试验还是国际会诊，都是可以拓展的治疗思路，潜在的生机可能就蕴藏其中，但机会需要自己把握!