什么是抗体偶联药物(抗体药物偶联物),上市和在研的抗体偶联(ADC)药物有哪些

　　我们都知道，不同的癌症患者治疗的难度也不一样。

　　很多时候，如果患者的基本情况比较好，那么一线就可以从多药联合方案开始尝试，获得比较好的疗效，甚至在这一线就将癌症“击退”;但如果患者的基本情况比较差，或者多发转移、多线耐药等等，那么治疗方案的选择会越来越局限，甚至于到最后没有方案可选，只能采取姑息治疗手段。

　　但近些年，随着靶向治疗的发展，越来越多的新药已经能够“承接”得了这些多线耐药患者的后续治疗，精准性提升、副作用减少，并且发挥出相当不错的疗效。

　　被誉为“生物导弹”的抗体-药物偶联物(ADC)就是这样一种“比靶向药物更具靶向性”的靶向治疗新药。越来越多的新药、临床试验以及现实世界应用数据正在证明，这类药物能够为癌症患者带来超越靶向药物的巨大益处。

　　让我们一起来看一看以下这位曾经接受2次肾移植、长期进行血液透析和免疫抑制治疗、多发转移且多线耐药的患者的治疗经历，看看她究竟是怎样从癌症的魔爪中“抢”到了整整2年的完全缓解的。

　　肾移植/多线耐药/多发转移/免疫抑制,末线治疗完全缓解2年![1]

　　对于人类的一生来说，47年仅仅是一半的时光，远远未达终点。但是这位女士已经经历了超乎我们想象的挫折与磨难，与病痛顽强地抗争了三十多年。

　　她在十几岁的时候因为双侧肾萎缩，不得不接受了肾移植。新的肾支撑了差不多二十年，在1992年的时候，因为肾脏的部分功能逐渐衰竭，这位女士开始接受血液透析和免疫抑制治疗。2011年9月，移植来的肾终于支撑不住，出现了非常严重的慢性肾小球病，她不得不又移植了另一颗新肾。

　　仅仅大半年以后的2012年6月，47岁的她确诊了乳腺癌。同步发现的还有大量的淋巴结转移、肝转移和骨转移。

　　癌症的发生和她长期以来的肾脏疾病会有一些关联吗?我们无从得知。但可以肯定的是，接受了免疫抑制治疗的她的免疫系统，在面对时时刻刻都在产生的癌细胞时是无力阻拦的。这样的患者容易发生癌症，而且非常容易发展成转移性的癌症，甚至是多发转移的癌症，就像这位患者一样。

　　当然，不幸之中的万幸，她罹患的是HER2阳性乳腺癌。这是乳腺癌当中，相对比较容易治疗的一个类型。

　　2012年7月，患者开始接受曲妥珠单抗+多西他赛的一线治疗，完成了6个周期后，肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定;此后患者继续接受曲妥珠单抗治疗至2013年9月。

　　2013年9月，患者接受CT复查，发现肝脏疾病进展，于是更换为卡培他滨+拉帕替尼的二线治疗方案。但患者对这一方案的耐受性并不太好，出现了严重的胃肠道毒性、3级腹泻，因此将拉帕替尼更换为曲妥珠单抗。2014年1月，再次因严重的胃肠道毒性而将卡培他滨更换为长春瑞滨。至2014年7月，患者复查显示肝脏病灶达到了完全缓解，骨转移病灶控制稳定。

　　但这种稳定并没能维持太久。很快，在2014年8月，CT检查发现患者的腹膜出现了新的转移病灶。

　　一线二线治疗均失败，患者只能转至三线治疗。这一次，医生为她选择了一款2013年才获批上市的ADC药物——T-DM1。从2014年9月到2014年12月，仅仅3个月的治疗，骨转移病灶和腹膜转移病灶就完全消失了!

　　T-DM1是一款基于曲妥珠单抗而研发的抗体-药物偶联物(ADC)，靶向性更强，对于多线耐药患者仍然有非常出色的治疗潜力。这位患者在接受治疗期间，ECOG评分(这是一种用来判断患者活动能力以及体力状况的评分标准，分数越低越好)一直保持在0分，她的生活与正常状态几乎无异。

　　T-DM1的治疗持续了整整2年，最终患者在2016年9月因其它疾病的恶化而死亡。直到2016年9月的最后一次CT复查，她的骨转移和腹膜转移都保持着完全缓解。

　　纵观这位患者的整个治疗过程，最后一线的T-DM1治疗不仅突破了原本的曲妥珠单抗方案耐药，且患者在这一线治疗中的耐受性远远超过先前的联合用药方案，体力更好，几乎完全恢复了正常的生活。

　　ECOG评分标准

　　0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异;

　　1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动;

　　2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动;

　　3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅;

　　4分：卧床不起，生活不能自理;

　　5分：死亡。

　　上表为ECOG评分的标准，患者在T-DM1治疗期间为0分，属于体力比较好的状态，能够自理，生活质量明显会超过反复经历副作用的治疗时期。

　　值得注意的是，患者的基础状态存在非常严重的肾功能损害，但仍然顺利地接受了治疗。早期研究的分析，T-DM1并不依赖患者的肾功能，在轻度和中度肾功能不全的患者中，疗效与肾功能正常的患者基本无异。尽管尚无针对严重肾功能不全患者的大样本量研究，但这位患者的经历仍可以成为其它患者的参考。

　　在这位患者的治疗过程中，ADC药物展现出了超越常规靶向治疗药物的疗效与适应症范围。因为这样的特点，ADC又被誉为癌症治疗的“生物导弹”。

　　什么是抗体偶联药物,"生物导弹"引领精准治疗新时代

　　从结构上来说，抗体-药物偶联物(ADC)由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。

　　图片来源为参考资料[2]

　　其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境(即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位)之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物(化疗药物或靶向药物)，对癌细胞造成有效的杀伤。

　　这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。

　　作为一种比靶向药物更有“靶向性”的全新药物类型，ADC药物的“竞争对手”通常是一些已经上市、疗效的得到充分认可的靶向药物，比如最经典的HER2抑制剂之一曲妥珠单抗。

　　目前已经获得FDA批准上市的两款HER2靶点的ADC药物Enhertu和T-DM1都已经进行了不同规模的头对头试验，对比这两款药物与曲妥珠单抗之间的疗效差距。结果非常明确，不论是在一线治疗，还是在后线治疗或耐药后的治疗当中，ADC药物都能展现出比靶向药物更好的疗效。

　　可以说，这类被誉为“生物导弹”的新型抗癌药物，正在引领着一个癌症精准治疗的新时代。

　　上市和在研的抗体偶联(ADC)药物有哪些

　　01、T-DM1:显著改善生存质量,3年无侵袭生存率88.3%

　　在上述病例中，拯救了这位治疗中“困难重重”的患者的T-DM1，是最经典的两款HER2靶点ADC之一。

　　根据Ⅲ期KATHERINE试验的结果，接受T-DM1辅助治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，3年无侵袭性疾病生存率88.3%，3年无远处转移生存率为89.7%，显著高于接受曲妥珠单抗治疗的患者的77.0%和83.0%。

　　此外，在Ⅲ期KAMILLA试验中，使用T-DM1治疗经治的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者，全部患者的中位无进展生存期为7.7个月，中位总生存期为30.0个月;脑转移患者的整体缓解率为21.4%，中位无进展生存期5.5个月，中位总生存期18.9个月。

　　02、Enhertu:治疗乳腺癌,整体缓解率约60%

　　Trastuzumab Deruxtecan(Enhertu，DS-8201)同样是一款基于曲妥珠单抗的ADC，目前已经获批或已经取得了一定的临床研究成果的适应症，包括乳腺癌、肺癌、胃癌等。

　　根据既往研究结果，在HER2表达水平较高(ICH3+)的HER2阳性乳腺癌患者中，Enhertu治疗的整体缓解率可以达到约60%(Ⅰ期试验59.5%，Ⅱ期试验60.9%)，并持续14~20个月以上(Ⅰ期试验20.7个月，Ⅱ期试验14.8个月);在HER2表达水平较低(ICH1+或2+)的患者中，整体缓解率仍然可以达到44%。

　　03、ARX788:HER2阳性乳腺癌临床试验招募中

　　ARX788是一款由华人背景深厚的公司Ambrx Inc.研发的新药，已经在中国患者的临床试验中取得了非常出色初步数据。

　　根据2020年底的圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上公开的、以中国患者为受试群体的临床试验数据，共计42例病灶可评估的受试转移性三阴性乳腺癌患者接受了ARX788治疗，整体缓解率为31%;且每3周接受1.3 mg/kg剂量治疗的患者缓解率更高，达到了42%。

　　早期公布的19例患者小型试验数据则显示，患者ARX788治疗的整体缓解率为74%，疾病控制率达到了100%。

　　目前，ARX788的中国中心临床试验正在招募患者，经治、曲妥珠单抗耐药等等都不会成为患者接受这款药物治疗的阻碍。希望参与临床试验的患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情，或将病历资料及联系方式发送至新药招募中心邮箱(doctorjona0404@gmail.com)，申请进行入组审核。

　　04、维迪西妥单抗:首个国研ADC,获批胃癌适应症

　　而迄今为止首个上市的我国自主研发ADC，是HER2靶点的维迪西妥单抗(RC48-C014)。这款药物首先获批的适应症为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌。

　　根据2020年ASCO会议上公开的Ⅱ期试验的结果，使用维迪西妥单抗治疗，24.6%的患者达到了临床缓解，患者的中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.5个月。

　　2021年ASCO会议上的更新结果中囊括了127例患者，包括了46.5%的曾经接受过3种或以上方案(包括曲妥珠单抗)治疗的患者。结果显示，所有患者的整体缓解率为18.1%;曾经接受过2种方案治疗的患者整体缓解率为19.4%，3种或以上方案的患者为16.9%。整体来说，111例曾经接受过不少于2个周期治疗的患者整体缓解率为20.7%。

　　这是我国获准上市的首款国产ADC药物，不仅代表着多线耐药的HER2阳性胃癌患者拥有了全新的后线、末线治疗选择，也标志着我国的癌症精准治疗进入了一个全新的时代。

　　小汇有话说

　　胃癌领域的大咖，沈琳教授曾经说，越是难治的癌症，越需要我们使用精准治疗这样强有力的武器来应对。

　　抗体-药物偶联物(ADC)就是这样一种比精准的靶向药物更加精准的治疗方案，它们的出现标志着靶向治疗终于上升到了一个全新的平台。

　　我们衷心希望国内的药物研发可以有更大的突破，真正为国内患者打开一个属于我国的精准治疗新时代。

　　参考文献/文中案例及部分图片来源

　　[1] A Case Report of a Patient with HER2-Positive metastatic Breast Cancer on Dialysis, Who Responded to Ado-Trastuzumab Emtansine

　　[2] Mechanisms of resistance to trastuzumab emtansine (T-DM1) in HER2-positive breast cancer