右肾肿瘤的PET扫描（箭头）。Onco Targets Ther Feb 2014. doi：10.2147 / OTT.S58089。CC-BY 3.0

新的试验采用了不同的方法，将VEGFR抑制剂（阿西替尼）和免疫检查点抑制剂结合治疗肾癌。  两项试验均招募了800多名患有先前未治疗的晚期肾透明细胞癌的患者。

JAVELIN Renal101：Avelumab联合阿昔替尼显著提高生存期

JAVELIN Renal101是一项全球性，多中心，对比Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼对照，用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验，该组合疗法已于2017年12月获得了FDA授予的突破性疗法认定。主要研究终点是PD-L1表达阳性患者的中位无进展生存期PFS与总生存期OS。

该试验是首次将免疫检查点抑制剂与靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的药物联合起来的关键性研究。像舒尼替尼和阿昔替尼这样的VEGFR阻滞剂旨在通过破坏血液供应而使肿瘤饿死。免疫治疗药物巴文西亚avelumab（阻断称为PD-L1的免疫检查点）通过激活“耗尽的”免疫T细胞起作用，从而更有效地攻击癌细胞。

该临床试验涉及886名患有先前未治疗的晚期肾细胞癌的患者，他们随机（1:1）接受药物组合或单独使用舒尼替尼。

结果显示：

中位无进展生存期（PFS） - 联合组中为13.8个月，舒尼替尼组7.2个月；结果显示，特别适用于癌细胞检测为PD-L1阳性的患者。

在PD-L1阳性的患者中，使用avelumab加阿昔替尼治疗的肿瘤缩小的患者比例为55.2％，舒尼替尼治疗组比例为25.5％。

KEYNOTE-426：帕博利珠单抗联合阿昔替尼生存期延长50%

KEYNOTE-426研究是一项随机对照三期临床试验，与舒尼替尼对照，帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌的一线治疗。纳入人群主要是局部复发或者转移性透明细胞癌，按照1：1随机分组，主要研究终点为总生存期(OS)及无进展生存期(PFS)，关键次要终点为客观缓解率(ORR)。

研究结果显示，KEYNOTE-426研究达到了三个终点指标，具有显著统计学意义和临床意义的改善。

• 治疗组和对照组一年总生存率（OS）分别为89%和78%，风险比（HR）为0.56，也就是说，治疗组比对照组OS延长将近50%；

• 治疗组PFS为15.1个月，而对照组为11.1个月；

• 治疗组客观缓解率（ORR）相比对照组提高了近一倍，达到了59.3%。

整体来看，KEYNOTE-426研究结果显示，免疫联合治疗相比既往标准一线治疗可以进一步提高了疗效，同时，KEYNOTE-426是目前第一个肾癌人群PFS超过了12个月的临床研究。

KEYNOTE-426研究在整体生存、无进展生存和客观缓解方面取得了显著以及临床上有意义的改善，与一线标准治疗舒尼替尼相比，免疫联合治疗显著提高了晚期肾癌患者的OS和PFS，晚期肾癌一线治疗慢慢的倾向于靶向联合免疫治疗。

在过去的12年中，转移性肾细胞癌的治疗“已经彻底改变了两次。

第一次是在十多年前，随着靶向治疗的出现，舒尼替尼和阿西替尼等药物，可阻断称为血管内皮生长因子受体（VEGFR）的蛋白质，该蛋白质在肾癌进展起重要作用。

这些靶向治疗显示出比一线治疗干扰素α更有效，干扰素α仅在少数患者中起作用且具有严重的副作用。

第二大变化是在2015年，免疫检查点抑制剂纳武单抗nivolumab（Opdivo）被证明初始治疗后疾病进展的晚期肾癌是有效的。

2018年，FDA批准了两种免疫检查点抑制剂纳武单抗nivolumab和伊匹单抗ipilimumab（Yervoy）的组合作为肾癌的初始治疗方法，此前一项大型临床试验表明，与使用舒尼替尼治疗的患者相比，该方法可以提高生存率。

在舒尼替尼等药物出现之前，肾癌的预后较差，中位总生存期不到一年。

有了VEGFR抑制剂后，中位生存期改善至约30个月。

现在免疫疗法有助于将生存期延长至3年以上。

更多肾癌治疗最新进展可点击：一文总览|肾癌靶向及免疫治疗终极大盘点（2019版）

很多人说我们现在靶向药物其实已经有很多，那么在免疫联合治疗时代，怎样选择晚期肾癌的一线治疗？

首先，过去十年确实是晚期肾癌的靶向治疗时代，但是免疫治疗的出现，意味着靶向治疗不再是一家独大，免疫靶向联合将会逐渐成为主流。

对于中高危人群，近期的大型临床研究都支持免疫联合治疗要优于单独的靶向治疗。

对于低危人群，PD-1单抗与CTLA-4单抗免疫与免疫的联合没有明显优势，但是免疫与靶向的联合相对于靶向治疗还是存在优势的。但是在实际中，低危人群无论是单独靶向药物还是免疫与靶向联合治疗，需要考虑更多的因素来权衡，包括经济成本、不良反应等。

国内靶向药物均进入医保，因此如果治疗效果和免疫联合治疗的费用或不良反应等无法均衡，那么靶向药物依然是低危人群一个不错的治疗选择，当然这其中有个别预后不良因素的人群，如肉瘤样分化，依然需要去联合。

因此未来晚期肾癌的一线治疗，需要考虑的因素越来越多，生物标记物研究进行个体化指导迫在眉睫。大家可以选择权威的肾癌专家制定治疗方案。

Toni Choueiri

丹娜法伯癌症研究院泌尿生殖系统肿瘤及肾癌中心主任，哈佛大学医学院副教授

会诊电话：400-66-7998

他是丹娜法伯癌症研究院肾癌项目的领导者之一；担任NCCN肾和睾丸癌专家小组成员，担任医学科学指导委员会肾癌协会的主席。

Toni教授热衷于研发泌尿生殖系统恶性肿瘤和肾细胞癌的新疗法及生物标记物，是所有泌尿生殖系统恶性肿瘤三期临床试验的主要研究员

郭军

北京肿瘤医院、北京大学临床肿瘤学院副院长，北京市肿瘤防治研究所副所长，肾癌黑色素瘤内科主任。

盛锡楠

北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科副主任

参考资料：

https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2019/kidney-cancer-immunotherapy-targeted-therapy-combination

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