KRAS靶点介绍,KRAS G12C、KRAS G12D抑制剂等5大新KRAS靶向药物,KRAS基因突变临床试验招募患者有救了

　　KRAS可以说是所有癌症患者的噩梦，因为它不像EGFR,ALK,HER2等大部分靶点，有多款靶向药物可用。KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差!

　　过去，每当我们看到众多病友们发来的基因检测报告中出现的KRAS靶点，只能遗憾的告诉患者，新药正在研发中....全球肿瘤医生网医学部一直在关注这一致命突变的最新进展。近期，针对这一曾让无数患者绝望的突变类型，多款药物问世，打破了KRAS靶点不可成药的魔咒，40年无药可医的“铁树”终于“开了花”。

　　史上最难治的靶点--KRAS

　　1982年，研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了第一个人类肿瘤基因--RAS，成为癌症研究中的一个关键里程碑!然而遗憾的是，从发现这一靶点至今的40年里，没有任何一款直接针对此突变的靶向药物获批。KRAS为何如此难治?我们先来认识下这一臭名昭著的靶点。

　　01、KRAS突变如何导致癌症

　　在健康细胞中，KRAS 是调节细胞生长的开关。然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS 会卡在“开启”位置，使细胞不受控制地生长并激活下游通路。这会导致细胞开始恶性增殖，导致癌症发生和转移。

　　KRAS信号:细胞生长和存活的关键调节因子

　　KRAS异常信号:突变的KRAS活性不受控制

　　02、KRAS最常见的突变类型及相关癌症

　　RAS家族中的NRAS，HRAS和KRAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，使其成为与癌症相关的最常见基因突变之一。几乎覆盖了所有的癌症类型，每年在全球造成100万人死亡。

　　其中，KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%)，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

　　根据存在的特定突变，G12C、G12D 和 G12R 是病友们最常见的 KRAS 突变。除此之外，还有G12A、G12S、G12V等。

　　人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

　　KRAS中的钻石突变“KRAS G12C”

　　近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

　　近两年，针对这一特定突变亚型的两大新药取得重大突破!

　　01、疾病控制率80.6%!首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib震撼上市

　　经过了30年的心血，Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。

　　AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。

　　2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib(AMG-510)终于获得FDA批准，提前两个月上市!用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名--Lumakras。

　　这是全球首款针对KRAS的靶向药,终于将KRAS这一最难啃的硬骨头拿下，具有里程碑式的意义!将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!

　　02、疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效

　　Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。adagrasib 的临床前研究已经显示出了强大的抗癌活性：

　　强效：在多种 KRAS G12C癌症动物模型中表现出跨膜效力

　　半衰期长：唯一一种半衰期约为 24 小时的KRAS G12C抑制剂

　　高选择性：对KRAS G12C突变型的选择性比野生型 KRAS 和其他蛋白质的选择性高 1,000 倍以上

　　治疗指数宽：临床前研究证实安全性和耐受性很高

　　此外，经过初步的人体临床试验证实，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。

　　2021年6月24日，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予Adagrasib突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　更值得振奋的是，2021年6月1日，中国再鼎医药与Adagrasib的美国研发公司Mirati Therapeutics达成合作协议，获得在中国开发和独家商业化Adagrasib的权利，这意味着，这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验，加快在中国的上市步伐，中国KRAS患者终于等到了希望!

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　03、LY3537982曙光初现

　　LY3537982是一款新一代的KRAS G12C特异性抑制剂。在2021年的AACR大会上公布的临床前研究数据显示，这款药物具有良好的活性，在携带KARS G12C变异的肺癌细胞系中，LY3537982能够抑制KRAS与GTP结合。在多种包含KRAS G12C基因变异的小鼠肿瘤模型中，LY3537982能够显著抑制肿瘤增殖或导致肿瘤完全消退。

　　研究人员表明，这款强效KRAS G12C抑制剂有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供更大限度的临床获益。

　　KRAS G12D

　　此外，在KRAS的亚型中，KRAS G12D也是一种常见的亚突变，其中结直肠癌占12%，胰腺癌占36%，非小细胞肺癌占4%。

　　04、KRAS G12D抑制剂--MRTX1133

　　近期，一款有效，选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明，MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中，MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

　　目前，MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力，包括胰腺癌和结肠直肠癌。

　　MRTX1133是一种潜在的一流KRAS抑制剂，我们期待进一步的临床试验数据公布。

　　针对多种KRAS突变

　　除了KRAS G12C，G12D，kras还有很多其他的亚型，比如G12V和G13D等。

　　05、新型癌症疫苗针对多种KRAS突变有效

　　目前，默克公司和Moderna公司正在开发一种全新的癌症疫苗mRNA-5671，这是一种专门针对KRAS G12C，G12D，G12V和G13D等多种突变体的癌症疫苗。

　　"铁树开花"!最致命靶点KRAS迎来众多新药

　　随着过去十年更新的靶向疗法的出现，我们现在终于有了用靶向药物治疗 KRAS 突变的新选择。通过结合 KRAS 的直接抑制剂和下游抑制剂，该领域正在进入一个激动人心的创新临床试验时代，有可能改善这种突变患者的结果并提高其生存率。

　　上面的五款针对KRAS的新疗法虽然令人振奋，但距离国内患者还比较遥远，国内的众多KRAS患者只能望药兴叹!

　　好消息是，由国内几家知名的癌症医院牵头，中国近期开展了多项KRAS新药的临床试验，并且已经开始正式招募患者。想参加的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部进行评估申请。

　　专家表示，对于病情严重的癌症患者，任何药物超过35%的应答率将被视为一项重要突破。史上最难攻破的基因突变KRAS即将有靶向药问世，从此，无论是肺癌还是其他癌症如结直肠癌、胰腺癌等又将多了一个有治疗希望的检测靶点-KRAS!大家如果想检测这个靶点或是已经做了基因检测需要解读报告，可以联系全球肿瘤医生网医学部。

　　让我们拭目以待，期待新药早日上市，造福大众!

　　KRAS突变患者福利,快参加方舟计划

　　“方舟基因计划”“由全球肿瘤医生网联合无癌家园、权威基因检测机构、国际药厂、知名肿瘤中心发起的针对需要进行全基因检测癌症家庭的援助活动。本计划旨在降低肿瘤患者基因检测费用，为患者提供上市新药和未上市新药免费治疗的机会。参加“方舟援助计划”!为肿瘤患者持续提供抗癌药物带来的生存希望!

　　想参加的病友可以电话联系或直接致电全球肿瘤医生网医学部评估。