免疫治疗需要做基因检测吗,哪些癌症肿瘤患者适合用免疫治疗(PD-1)抑制剂

　　问世之初，PD-1抑制剂曾经以出色的疗效以及更少的副作用，成为了无数癌症患者心目中的“神药”。而如今，越来越多的药企加入了PD-1/PD-L1抑制剂的研发行列之中。

　　新药的研发步伐加快，自然也就有了越来越多的上市PD-1抑制剂，以及PD-1抑制剂的临床试验。免疫治疗越来越普及，更多患者有了使用“神药”的机会。

　　今天，基因药物汇带大家一起来了解一下，用PD-1抑制剂之前需要做基因检测吗?哪些基因突变，会对PD-1抑制剂的疗效造成影响?哪些患者更适合使用PD-1抑制剂治疗?

　　这些检测,对PD-1抑制剂方案的选择最为关键

　　目前，已经获得FDA批准，用于规范PD-1抑制剂的适应症的项目中，证据等级最高、最有价值的生物标志物是PD-L1、TMB和MSI/MMR。

　　PD-L1

　　PD-1与PD-L1是一对对应的免疫检查点，其中PD-1位于免疫细胞(尤其是T细胞)表面，PD-L1位于各类体细胞表面。当T细胞PD-1与任何来源的PD-L1结合时，T细胞就会将该来源细胞视为“健康细胞”，对于该细胞的杀伤能力大幅度下降(下图左)。

　　而PD-1/PD-L1抑制剂则是通过小分子物质，人为地将PD-1和PD-L1之间的结合阻断，从而避免癌细胞对于T细胞免疫功能的抑制(上图右)。

　　我们常说的PD-L1检测，通常情况下是检测患者癌细胞或肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L1表达情况。当这两类细胞的PD-L1表达水平很高的时候，患者体内的T细胞在病灶区域内受到的抑制非常明显，解除这种抑制之后可能得到的免疫功能提升也更加显著。

　　目前，PD-L1检测的金标准是免疫组化检测。如果没有条件取得肿瘤组织，也可以通过其它基因检测来完成。

　　TMB

　　TMB的中文名称是肿瘤突变负荷，指肿瘤基因组编码区平均每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。用于肿瘤患者时，TMB体现了患者癌细胞突变的总数。

　　患者的肿瘤突变负荷越高，意味着癌细胞可能产生的新抗原越多，换句话说就是癌细胞和健康细胞的抗原标志物差距越大，因此免疫细胞就越容易识别和杀伤癌细胞，患者从免疫治疗中的获益也越大。

　　MSI/MMR

　　MMR指错配修复功能，其相关基因主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等。这部分基因中的一个或多个的缺陷，会导致细胞无法发现和修改基因复制过程中出现的一些微小错误，进而造成广泛的MSI。

　　MSI的中文名称是微卫星不稳定性，MSI-H即微卫星不稳定性高，MSI-L即微卫星不稳定性低，与之相对的是MSS(微卫星稳定)。

　　所谓“微卫星”是一类很短的、具有重复单元的卫星DNA，又叫短串连重复或简单重复序列，类似于ATATATATATATATATATATATAT这种。在整个基因组中有超过10万个“微卫星”，目前已经查明的，与MSI-H直接相关的癌症包括结直肠癌(约15%)以及子宫内膜癌等。

　　发生MSI-H的比例较高的癌症类型还包括小肠肿瘤(约25%)、子宫内膜癌(约15%)、结直肠癌(约15%)和胃癌(约5%)等。

　　MSI-H和dMMR已经被确认为多款免疫药物应用的指标，这部分患者使用免疫治疗的疗效更好。

　　小汇有话说

　　而在MSI和TMB的关系方面，MSI-H的患者，大部分存在更高的TMB;但TMB高的原因并不只有MSI-H，有相当一部分患者MSS，但因为其它的原因而导致了TMB高。

　　换句话说，如果患者存在MSI-H，那么可以选择不做TMB的检测，因为97%的概率TMB也是高的;但如果患者TMB高，那么想要确定MSI还是MSS仍然需要再做相关的检测，只有16%的概率是MSI-H的。

　　这些类型的患者,用PD-1抑制剂的疗效更好

　　携带POLE/POLD1基因突变、CDK12基因缺失、PBRM1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效较好。

　　POLE/POLD1

　　一项由中山大学徐瑞华教授团队完成、发布于顶级医学期刊《JAMA Oncology》杂志上的研究中指出，携带POLE/POLD1基因突变的患者，使用PD-1抑制剂的疗效更好。

　　根据研究的结构，同样接受免疫治疗，存在POLE/POLD1基因突变的患者中位总生存期为34个月，不存在POLE/POLD1基因突变的患者仅有18个月。即使排除掉其中合并了MSI-H的患者，生存期的优势仍然非常显著(28个月 vs 16个月)。

　　CDK12

　　CDK12在维持细胞基因组的稳定方面有独特的作用。从机理上来说，CDK12的缺失可能导致DNA损伤修复基因表达沉默，造成细胞处于与损伤修复基因缺陷相同的状态。

　　部分试验已经证实了CDK12基因缺失的患者能够对PD-1抑制剂产生更好的响应。例如根据一项发布于2019年ESMO大会上的报告，CDK12基因缺失的前列腺癌患者，4~6线使用PD-1抑制剂治疗(包括派姆单抗及纳武单抗)的前列腺特异性抗原反应发生率为38%，中位无进展生存期6.6个月。

　　PBRM1/ARID2

　　一些研究认为，PBRM1/ARID2等基因突变的患者，对于免疫治疗的响应率更高。

　　这些类型的患者，不适合使用PD-1抑制剂

　　携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者，可能对PD-1抑制剂天然耐药。

　  驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，以及部分类型癌症的初治患者，不推荐使用PD-1抑制剂。

　　终末期、免疫功能衰败的患者，以及曾经发生过严重的自身免疫性疾病或免疫相关不良事件的患者，不推荐尝试PD-1抑制剂治疗。

　　这些类型的患者,谨慎用PD-1抑制剂

　　伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变等的患者，使用PD-1/PD-L1抑制剂，可能发生爆发进展!

　　在一项派姆单抗(一种经典的PD-1抑制剂)的Ⅱ期临床试验中曾经招募过11例未接受过靶向治疗的EGFR突变型非小细胞肺癌患者，其中73%的患者PD-L1表达为强阳性(TPS≥50%)。

　　正常来说，这部分患者应该属于有很大希望对免疫治疗有良好响应的患者，但实际的疗效却是，仅有1例患者对派姆单抗的治疗有响应，缓解率仅9%;再次进行基因检测，研究者们惊讶地发现，这名患者的前一次检测结果错了，他其实根本没有EGFR突变!事实上，EGFR突变的患者接受派姆单抗治疗的响应率是0!

　　在这部分患者中，原本有64%属于EGFR抑制剂敏感性突变(包括EGFR 19缺失和L858R突变)，如果他们当初选择了靶向治疗，很可能会有完全不一样的治疗结局。这一方面凸显了基因检测对于免疫治疗结果预测的重要意义，一方面也说明了选对治疗方案对于患者的重要性。免疫治疗再好，也要用对适应症，否则一样毫无疗效。

　　除此以外，在研究进行的6个月内，已经有2例患者因严重的免疫相关不良事件死亡。EGFR突变患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，不仅疗效不尽如人意，副作用也更加严重。

　　很多其它临床试验也证实了这一点。奥希替尼联合得瓦鲁单抗(一种PD-L1抑制剂)治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者，不良反应中间质性肺病的发生率高达38%;吉非替尼联合得瓦鲁单抗治疗，3~4级肝酶升高的发生比例高达40%~70%。

　　一项meta研究综合分析了CheckMate 057、KEYNOTE-010和POLAR共三项试验的结果，最终得到结论，在EGFR敏感突变阳性的患者中，使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效，甚至比不上使用多西他赛的疗效。

　　小汇有话说

　　“神药”虽“神”，但实际上也只是在其对应的适应症上“疗效如神”。许多患者和家属、甚至部分医生盲信“神药”的效果，不论病情如何统统使用PD-1抑制剂，其实很可能存在非常大的风险。

　　基因药物汇提醒大家，抗癌药物的应用必须谨慎，治疗方案的选择应当基于患者的独特病情。现如今，基因检测是详细了解患者疾病特点的重要手段，大家应该在完成了必要检测的基础之上，选择更合适的药物治疗方案。

　　如果大家需要药物的使用指导，申请新药临床试验或寻求更权威专家的会诊，可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)，或将患者病历资料及联系方式发送至邮箱(doctorjona0404@gmail.com)。我们会安排专业顾问与您联系，帮助您解决困惑。