肺癌免疫治疗(PD1)耐药后怎么办,TILs细胞免疫疗法有望破解PD-1耐药难题

　　上世纪终末期，肺癌只是个罕见病，仅占所有癌症病例的1%，而随着吸烟、空气污染、职业暴露等致病因素的不断加剧，肺癌的发病率逐渐攀升至一个极高的水平，由“罕见病”一跃成为目前全球发病率第二和死亡率第一的癌症。尽管各类靶向药和PD-1/PD-L1抑制剂看上去相当给力，但在临床实践中，不少肺癌患者却失望地发现，这种疗法对自己无效，耐药后的治疗更是棘手。

　　终于，这一瓶颈被打破。一种有望攻克PD-1耐药的更强免疫疗法在初步的临床试验中显示出了振奋人心的数据!PD-1耐药有救了!

　　疾病控制率64.3%,TILs疗法有望攻破PD-1耐药难题

　　2021 年 6 月 29 日 ，美国Iovance 公司(一家开发新型基于 T 细胞的癌症免疫疗法的生物技术公司)公布最新数据，新型免疫疗法肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法 LN-145 在经过大量预处理的晚期或转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者中显示出良好的响应，并且对于接受 PD-1治疗后进展的晚期或转移性非小细胞肺癌也显示出良好的抗肿瘤应答，给很多临床中众多PD-1耐药后走投无路的患者带来了希望之光!

　　这项研究的代号为IOV-COM-202的研究是一项针对黑色素瘤，头颈癌，非小细胞肺癌接受TILs疗法的篮子研究，队列 3B为非小细胞肺癌组，值得一提的是，入组的患者均为接受过免疫检查点抑制剂 (ICI) 或靶向治疗(有基因突变)后耐药及进展的极晚期，临床上已经走投无路的患者。

　　在接受单独的TILs疗法LN-145治疗一次后，临床数据非常振奋人心。

　　结果显示：

　　入组患者在LN-145 单药一次性治疗后，

　　总体缓解率 (ORR) 为 21.4%，其中有1位幸运的患者出现了完全缓解，另外还有5名患者部分缓解;

　　疾病控制率 (DCR) 为 64.3%，包括两名 PD-L1 阴性肿瘤的应答者。

　　安全性：

　　治疗中出现的不良事件特征与潜在疾病和非清髓性淋巴耗竭和 IL-2 的已知不良事件特征一致。

　　值得一提的是，在队列 3B 中接受治疗的所有患者都接受了先前的抗 PD-1/L1 治疗，所有6名有反应的患者先前还接受过化疗，这说明什么呢?从历史数据看，在化疗进展后接受抗癌“神药”PD-1的有效率也仅为20%左右，而TILs疗法对于化疗和PD-1都耐药的极晚期患者还能达到21.4%，并且还有一名患者肿瘤全部消失!意味着这种新型的免疫疗法潜力巨大，是一款有望超越PD-1的更强免疫疗法，给临床上各种治疗耐药后的患者提供了新的选择和希望!

　　晚期肺癌也能完全缓解!TILs疗法大显身手

　　作为前瞻疗法TILs临床试验的中心之一，美国莫菲特癌症中心的Ben Creelan博士激动的说：

　　“当我们启动这项研究时，我们从未期望看到完全缓解。这在肺癌中尤其是晚期肺癌中非常罕见。但是，有些患者确实通过个性化TIL治疗获得了完全缓解，这意味着他们的扫描结果已经完全没有肿瘤。”

　　Creelan博士的试验是另一项代号为IOV-LUN-202 研究，共招募了32例转移性非小细胞肺癌患者。这项振奋人心的Ⅰ期临床试验结果，也在2020年的AACR大会上正式公布：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中2名患者达到持久的完全缓解。目前，这项疗法正在美国进行Ⅱ期临床试验，并且首位患者已在近期完成了给药，我们期待更好的数据早日出炉。

　　2020 AACR

　　案例一：四期肺癌完全缓解

　　Sheri Pummill女士很荣幸成为见证这种前瞻疗法的其中一员。从2017年3月确诊为晚期肺癌到现在无癌四年，Creelan博士的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)临床试验救了她，现在她已经完全回到了正常的生活。

　　2017年3月，做了28年律师的Pummill遇到了她人生中最艰难的挑战，四期非小细胞肺癌。

　　无法手术，化疗后病情进展，Pummill命悬一线。幸运的是，她的女儿在美国顶尖的莫菲特癌症中心实习，为她申请了TILs疗法的临床试验。

　　Pummill女士和Ben Creelan博士(图片来源：美国莫菲特癌症中心官网)

　　研究人员通过手术切除Pummill的肿瘤，从肿瘤组织中分离出T细胞，这是一类在体内能识别杀伤肿瘤的免疫细胞。由于癌细胞非常狡猾，想出了一种使T细胞无法识别癌细胞的方法，而从肿瘤周围提取的这部分T细胞是识别和杀伤肿瘤细胞最强大的免疫细胞，研究人员将这一小部分宝贵的细胞提取出来，在一个月的过程中，将免疫细胞扩增到十亿级别。在回输到Pummill体内后，T细胞大军便可以精准的寻找并杀死癌细胞。

　　“我能形容的唯一感觉就像，你死了，然后又重生了。” Pummill接受治疗后激动的说。

　　在治疗4周后，Creelan博士为她进行了CT扫描，结果显示，Pummill的肺部肿块竟然缩小了38%。治疗9个月后，再次扫描的结果显示，已经没有任何肿瘤了，Creelan博士说，她被归类为完全响应者!

　　现在，Pummill接受TIL治疗已经一年多了，她没有新的病灶或肿块。她说：“我非常感谢莫菲特癌症中心和Creelan博士。我还有足够的时间实现人生的新目标，和孙子一起去世界各地旅行，享受生活” 。

　　案例二：无癌三年

　　建党2017年秋天，69岁的狂热潜水员和水下摄影师黛博拉·巴克(Deborah Barker)突确诊Ⅳ期非小细胞肺癌。2018年6月，Barker接受TILs治疗后一直处于缓解状态，并在2020年10月庆祝她的三年生存期。如今她的体内已没有癌症，又能继续水下潜水，摄影，重回正常生活轨迹。

　　关于实体肿瘤TILs疗法

　　很多病友想知道TILs疗法就是是如何治疗肿瘤的，究竟适合哪些患者?

　　早在1986年，免疫界泰斗Rosenberg及其团队就在一位晚期的黑色素瘤患者手术切下来的肿瘤组织里第一次发现，除了大量的肿瘤细胞外，还有一小部分淋巴细胞，它们已经被认为是拯救晚期患者的宝藏，一种杀癌能力最强的免疫细胞!这就是TILs细胞!

　　TIL，全称Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。

　　这些细胞虽然珍贵，但却是每个肿瘤患者体内都存在的，是我们的机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

　　然而肿瘤患者体内的TILs细胞数量不足，以及肿瘤微环境和PD-1的影响，TILs细胞的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。

　　过去三十年间，Rosenberg教授和他的团队一直在致力做一件事情：如何将杀癌能力最强的这部分免疫细胞扩大。最终，他们成功了!现在，科学家已经成功从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫“敢死队”的数量和攻击能力。这样一来，就意味着我们可以使用自己的免疫细胞来杀死肿瘤，这是一种更安全，更有效的新型免疫疗法。

　　令人振奋的是，TILs疗法将在2021年递交上市申请，加快其上市的进程，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

　　国内研发新型TILs疗法,正式招募患者

　　据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法基础上经过改良，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验招募患者，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部4006667998进行评估。

　　招募癌症种类：肺癌, 肝癌, 食管癌, 卵巢癌, 宫颈癌，胆道肿瘤等各类实体肿瘤。

　　招募条件(部分)：

　　1.年龄 ≥ 18 岁且 ≤ 75 岁

　　2.预期自然存活 3 个月以上

　　3.ECOG评分  1

　　4.病理证实为研究靶向癌种, 常规治疗无效/或自愿接受细胞治疗

　　5.可测量癌性病灶最长径 ≥10 mm, 淋巴结病灶则短径 ≥15 mm

　　6.外周血PD-1阳性细胞占T细胞 ≥18%; 接受PD-1单抗者 ≥12%

　　7.接受化疗和/或全身应用肾上腺糖皮质激素后已过洗脱期

　　肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TIL)无疑是一种令人兴奋的治疗选择，因为在临床试验中它显示出了卓越的治疗潜力，一旦起效，有机会获得完全而持久的缓解。并且这种疗法有治疗所有实体肿瘤的潜力!

　　随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。

　　参考资料：

　　https://ir.iovance.com/news-releases/news-release-details/iovance-biotherapeutics-announces-clinical-data-ln-145-non-small