新胆管癌靶向药物Gunagratinib(ICP-192)获FDA授予孤儿药称号,临床试验招募正在进行中

　　2021年6月18日，FDA宣布授予Gunagratinib(ICP-192)孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。

　　Gunagratinib是一款由我国药企诺诚建华自主研发的靶向治疗药物，属于全新的第二代泛FGFR抑制剂，对于包括肝内胆管癌在内的各类实体瘤均具有良好的治疗潜力。在前期的文章中，我们一直使用这款药物的代号ICP-192进行报道，如今它终于有了正式的名称——Gunagratinib。

　　目前，这款药物的国内中心临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解详情或进行申请。

　　首次临床试验数据公开,疾病控制率91.7%

　　根据刚刚结束的2021年ASCO年会上公布的首次人体Ⅰ/Ⅱa期ICP-CL-00301试验(NCT03758664)数据，目前已经有12例FGF异常/FGFR突变患者接受Gunagratinib的治疗，并完成了至少1次疗效评估。

　　这些患者均为已经接受过治疗的胆管癌患者，最少1种(一线)全身性化疗方案，且存在FGFR2易位或融合突变。

　　根据目前的疗效评估结果，这12例患者中共有4例(33.3%)患者达到了临床缓解，其中1例(8.4%)患者达到了临床完全缓解，3例(25.0%)患者为临床部分缓解;此外还有7例患者疾病控制稳定，整体疾病控制率为91.7%。

　　在安全性方面，目前的剂量递增和剂量拓展阶段试验尚未达到Gunagratinib的最大耐受剂量，未报告剂量限制性毒性，常见的治疗相关毒性包括高磷血症(73.33%)、高钙血症(33.33%)和高甘油三酯血症(26.67%)等营养障碍，以及天冬氨酸转氨酶升高(26.67%)、丙氨酸转氨酶升高(23.33%)和血尿酸升高(20.00%)，此外，26.67%的患者发生了腹泻。

　　我国自主研发的二代创新药,四项独特优势显著

　　FGFR是肝内胆管癌最常见的突变类型之一，主要分为4种亚型。其中，FGFR1/2/3突变在胆管癌中约占11%~45%，成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。

　　Gunagratinib属于结构优化的第二代泛FGFR抑制剂，对于FGFR家族的4种激酶均有很强的抑制效果，尤其在肝内胆管癌等实体瘤的治疗中具有良好的潜力。与以厄达替尼为代表的经典一代FGFR-TKI药物相比，第二代FGFR抑制剂Gunagratinib具有四项独特优势：

　　第一，特异性更强,脱靶毒性降低

　　对于靶向药物来说，药物与靶标的结合特异性越强、选择性越强，那么得到的疗效就越好、导致的不良反应越少。

　　与第一代药物相比，Gunagratinib的特异性更强，脱靶毒性更低。468种激酶的高通量筛选检测结果显示， ICP-192 在1 µM浓度下对且仅对FGFR 1~4有显著的抑制作用，对于其他激酶并无明显抑制作用，选择性优于同类在研品种。

　　从图中可以明显地看出，厄达替尼(图右)可以对除真正的目标靶点FGFR1/2/3/4以外的许多其他位点产生抑制效果。这种脱靶的毒性会在治疗过程中导致药物对更多正常细胞、正常生理功能的抑制，进而导致更多不良反应的发生。

　　而Gunagratinib(图左)的选择性更好，不会对靶点以外的其他受体造成抑制，有望获得更好的疗效与更轻微的不良反应。在已经完成的Gunagratinib的Ⅰ期安全性临床试验中数据显示：剂量为2~12 mg时Gunagratinib安全状况良好，大多数不良反应为1~2级，未报告治疗相关的剂量限制性毒性;而试验同时也证实，8 mg剂量时已达到有效药物浓度(数据截止到2019年12月)。

　　第二，不可逆结合,药效更持久

　　作为最新的第二代泛FGFR抑制剂，Gunagratinib的药效更加持久。二代FGFR抑制剂的特点在于，能够与FGFR激酶不可逆地共价结合，其特异性与持久性都比第一代FGFR抑制剂更强。这种结合方式不会因为药物代谢后浓度降低而解离，因此抑制效果更好，更不容易产生耐药，药效更持久。

　　在同类药物中，同为二代FGFR抑制剂的TAS120药效持续时间可达到1年以上。相比之下，一代FGFR抑制剂与FGFR激酶的结合为可逆结合，药物有效持续中位时间较短， 为4.8~7.5个月不等。

　　第三，对耐药突变仍然有效,适应症更广泛

　　除了更强的抗肿瘤效果与更持久的药效，Gunagratinib还能够对部分耐药突变产生治疗效果。在应用一代FGFR抑制剂进行治疗一段时间后，患者很容易产生耐药突变， ICP-192为最新第二代泛FGFR抑制剂，对某些特定耐药突变FGFR激酶仍具有较强的结合作用。

　　注：IC50是指FGFR激酶活性被抑制一半时抑制剂的浓度。

　　第四，泛癌种治疗潜力强大

　　除了上述结构上的优化，Gunagratinib还具有良好的广谱抗癌潜力。在多类肿瘤模型中，Gunagratinib都展现出了抑制肿瘤生长的作用。

　　图中标注的赋形剂为安慰剂的主要成分，在本研究中作为空白对照组使用。换句话说，红线所示为不做额外干预(治疗)的情况下，肿瘤模型在一定条件下自然生长、增殖时得到的体积增长曲线。而其它颜色的线条则表明了，在使用Gunagratinib进行干预的情况下，同等环境中模型体积变化的曲线。

　　可以明确地看出，Gunagratinib的干预能够有效抑制癌细胞的生长与增殖，且这种效果可以见于多类癌细胞的模型当中。

　　目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募肝内胆管癌患者，希望尝试新药治疗的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部了解招募详情，或进行申请。

　　FGFR，胆管癌治疗新希望

　　胆管癌又被称作“小癌王”，在晚期的情况下，其恶性程度几乎可以超过“癌王”胰腺癌，部分分期的患者5年生存率低至5%以下。

　　目前临床上普遍采用的晚期一线、二线治疗方案均为二联或三联化疗方案，但患者整体的缓解率仅有10%左右。FGFR是胆管癌最常见的驱动基因之一，这部分患者接受FGFR抑制剂治疗的缓解率在20%~50%，比起化疗有了明显的提升。

　　FGF/FGFR信号传导通路几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。FGF家族“成员”数量高达22种以上，通过四个重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。

　　FGFR2属于FGFR突变中最常见的亚型，其在胆管癌中的检出率接近10%。FGFR2突变具有一定的排他性，多项统计结果均显示，FGFR2突变不与其它突变类型共存。对于这部分晚期胆管癌患者来说，一款疗效可靠的FGFR抑制剂，对于改善生存期具有显著的帮助。

　　最早一款获得FDA批准上市的胆管癌FGFR抑制剂为Pemigatinib，适应症为FGFR2融合或重排阳性的经治局部晚期或转移性胆管癌。该批准基于Ⅱ期FIGHT-202研究的中期结果，中位随访15个月时，Pemigatinib单药治疗患者客观缓解率为36%，中位缓解持续时间为7.5个月，对于无法接受手术的胆管癌患者生存期的改善非常显著。

　　此后，Infigratinib于今年获FDA批准上市，用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。该批准基于一项Ⅱ期临床试验(NCT02150967)的结果，接受Infigratinib治疗的患者整体缓解率为23%，中位缓解持续时间为5.0个月。

　　这些药物的共同特点在于，它们的疗效都显著地超越了各线化疗的疗效。比如在2020年ASCO/ESMO会议期间公开的一项回顾性分析结果，当Infigratinib作为FGFR2融合突变患者的三线及后线方案治疗时，Infigratinib治疗的中位无进展生存期为6.77个月，甚至超过了患者在二线时接受的化疗疗效(4.63个月);在患者的响应率方面，Infigratinib的整体缓解率更高，为21.6%，超过了患者先前接受化疗时的5.4%。

　　这些新药的上市，标志着胆管癌靶向治疗逐渐完善，药物选择日渐丰富。国内自主研发新药的涌现，也让国内患者有了多种可以尝试的临床试验选择。大家可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)尝试新药临床试验，也可以咨询更多新药，匹配更适合自己的临床试验项目。