肿瘤TIL细胞免疫疗法治疗晚期乳腺癌患者全身肿瘤消退,成功跨过六年

　　我肯定中了大奖，我是第一个接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗的乳腺癌患者，并相信我已经被临床治愈了。--朱迪·珀金斯(Judy Perkins)

　　2014年12月，佛罗里达州一位名叫朱迪·帕金斯(Judy Perkins)的 49 岁妇女被诊断出患有IV 期乳腺癌，肝脏中有网球大小的肿瘤并且肿瘤已经遍布她的全身，医生说她已经没有治疗选择了，大约只剩下3个月的生命。在接受一种称为“活的药物”的治疗后，癌症完全持久的消退了，这意味着 Judy 的身体不再有任何癌症迹象，如今她已经无癌六年，成为全国乳腺癌联盟的倡导者，鼓励更多病友战胜癌症。

　　2020年Judy Perkins参加圣安东尼奥乳腺癌研讨会

　　医生宣判:生存期只剩下3个月

　　朱迪·珀金斯(Judy Perkins)，是一名结构工程师，家住佛罗里达州的圣露西港 。2003，Judy被诊断为原位导管癌。手术很顺利但代价惨痛，Judy切除了乳房和腋下所有的淋巴结，本以为癌症已被根除了。不幸的是，在2013年癌症还是复发了，并且发现的时候已经转移到胸骨，胸壁，心包附近以及肝脏。最终，医生告诉我，这是IV期激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌，预期寿命可能是2至3年。

　　Judy一向是积极乐观的，她开始接受各种治疗，但事情并没有她想象中顺利，在更换了各种化疗和靶向方案后，她的肿瘤仍在疯狂的进展，医生说临床中已经没有更好的治疗方案了，她的生存期只剩下3个月左右，

　　命运改变:900亿"活"的细胞回到体内,全身癌症完全持久消退

　　Judy还是没有完全放弃，她找到了美国国家癌症研究所(NCI)外科分会副研究医师Stephanie L. Goff，他是NCI外科分部主任，免疫学泰斗Steven A. Rosenberg博士的同事。她的命运自此改变。

　　他们正在测试一种全新的过继细胞免疫疗法，这是一种使用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)来靶向实体瘤患者中的特定肿瘤细胞突变，包括结肠直肠癌，卵巢癌/子宫内膜癌，胶质母细胞瘤，胰腺癌和乳腺癌等的细胞免疫疗法。

　　在和Rosenberg博士交流后，了解到这种实验性治疗在治疗癌症方面的成功率很低 - 仅约14% - 而且在乳腺癌之前甚至没有尝试过。Judy没有抱太大希望，只是给自己一些希望，与死神做最后一博!

　　Rosenberg博士首先从Judy的体内切除了一部分肿瘤，从肿瘤组织中分离出T细胞，这是一类在体内能识别杀伤肿瘤的免疫细胞。由于癌细胞非常狡猾，想出了一种使T细胞无法识别癌细胞的方法，而从肿瘤周围提取的这部分T细胞是识别和杀伤肿瘤细胞最强大的免疫细胞，研究人员将这一小部分宝贵的细胞提取出来，经过一个月左右的培养，将这部分杀伤能力最强的免疫细胞扩增到十亿级别再回输到Judy体内。

　　最终，当900亿个“活”的免疫细胞回输到Judy体内后，奇迹出现了。

　　一周过后，Judy感觉自己的身体起了明显的变化。比如长在胸部的肿瘤，感觉逐渐缩小。又过了一两周，胸腔内的肿瘤完全消失了。她的经典案例也登上了国际顶级期刊《Nature》。

　　22个月后，影像检查显示(黄色箭头)肿瘤消失得无影无踪(图片来源：《Nature Medicine》)

　　疾病控制率高达80.3%!TILs疗法率先宣战实体瘤,有望上市

　　相信看完上面的案例，大家都会好奇这是一种什么样的免疫疗法。

　　TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。

　　实际上，这种疗法早在十年前就建立了，它的开创者是免疫界泰斗-美国癌研究院外科主任Rosenberg及其团队。

　　已发表的数据显示，转移性黑色素瘤患者的缓解率在50%至70%之间。此外，超过20%的患者使用该疗法可长期生存。20例患者获得了完全缓解(CR)。在这些完全反应者中，3年生存率为100%，5年生存率为93%。

　　“经过长达8年以上的长期随访，美国国家癌症研究所最近表明，如果患者获得CR，这是一种极其持久的反应，而且很有可能治愈其转移性黑色素瘤。”--Inge Marie Svane博士

　　数据仍在不断更新。

　　在今年的AACR会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)更新了黑色素瘤的临床结果，再次引起了轰动。

　　C-144-01是一项2期临床试验，招募66名已被诊断患有IIIc期或IV期转移性黑色素瘤的患者。这些患者的特点是至少接受了3~4种全身性治疗都失败后的患者，所有人都接受过PD-1抑制剂治疗，80%接受过CTLA-4抑制剂 ，23%的患者接受过BRAF / MEK抑制剂，可以说是临床上用尽了治疗方案，山重水复疑无路的极晚期患者。还有44%的患者存在肝或脑转移。

　　这些患者在接受手术后，将肿瘤组织中的TIL细胞进行培养后回输，平均注入的TIL细胞：28 x 10^9;IL-2剂量：6次。

　　实验结果

　　不负众望!在最新报道的66例接受过PD-1治疗晚期黑色素瘤患者的试验中，结果显示：

　　疾病控制率(DCR)高达80.3%;

　　客观缓解率达到36.4%(完全缓解为4.5%，部分缓解为31.8%);

　　中位随访时间为8.8个月，未达到中位反应持续时间。

　　更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。

　　对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。LN-144(Lifileucel)预计会在2021年向FDA提交上市申请。

　　新型免疫疗法TILs针对多种实体瘤有效

　　好消息是，近年来，TILs疗法在国际上发表了众多重磅研究数据，距离上市的脚步越来越近：

　　宫颈癌：最新的数据显示，客观缓解率(ORR)44%，完全缓解率(CR)11%，疾病控制率(DCR)高达85%。基于这项优异的临床数据，2019年FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，预计将于2021年提交上市申请。

　　肺癌：最新的临床数据(2020AACR)显示，TIL疗法对于晚期肺癌可达到25%的总缓解率。

　　肉瘤：首次公布的截止到2020年6月1日的数据显示，客观缓解率(ORR)达到33.3%。

　　卵巢癌：初步数据显示，6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。

　　头颈癌：客观缓解率44.4%，87.5的患者肿瘤缩小。除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

　　国外TILs疗法有望上市!国内临床试验紧急招募中

　　目前，TILs疗法预计2022年提交上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法全球肿瘤医生网医学部已经写了大量的科普文章。

　　此外，据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法基础上经过改良，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验招募患者，想申请的病友可以在线咨询或直接致电全球肿瘤医生网医学部4006667998进行评估。