新型细胞免疫疗法,黑色素肿瘤TIL疗法有望上市

　　十年前，如果你患上了一种存活率不足15%的癌症，相当于被判了死刑。如今，通过“复活”免疫系统的新型免疫疗法，已经让很多晚期癌症患者重新回到了正常生活。

　　2012年，克里斯·波普(Chris Pope)被确诊为晚期黑色素瘤，5年存活率只有14%，如今已经9年过去，他的肿瘤已经被一种实验性的免疫疗法完全“治愈”，你永远都不会想到，他的血液中隐藏着力量强大的免疫细胞，体内早已没了癌细胞的影子，与妻子幸福的生活在一起。而这款疗法因为卓越的临床数据在国际上备受瞩目，有望在2022年上市。

　　出生胎记竟悄悄变为恶性肿瘤

　　2012年7月，52岁的Chris左脚边缘的一块胎记因为工作碰伤了开始流血，为了安全起见，他去看了医生。但万万没想到的是，这竟然是一种恶性肿瘤--黑色素瘤，更糟糕的是，医生发现他的癌症已经开始扩散。

　　医生马上进行了手术切除了肿瘤和周围的淋巴结，并且手术后Chris还参加了当时一款非常火爆的实验性免疫药物(现已上市，药品名称Yervoy)的治疗。

　　但不幸的是，最初的治疗似乎有效，但三个月后，Chris的体内发现了更多的肿瘤，手术也无法阻止癌症在他体内的疯狂蔓延，最终的扫描结果显示，肿瘤已经转移到了骨盆，并且临床上已经没有更好的治疗方案了。

　　新型免疫疗法"复活"免疫系统,肿瘤全部消退

　　对待自己的黑色素瘤，他就像几十年前作为海军新兵所经历的长期训练一样，他从来不是最快那个，但他一直都是少数坚持到终点的人，他知道，这一次，他也会坚持到最后。

　　他开始寻找各种能拯救他的方法，最终，他参加了一项临床试验，一种新型的免疫疗法-TILs。

　　研究人员首先从Chris的腹股沟处的淋巴结肿瘤中分离出能破坏肿瘤的宝贵的免疫细胞。(那些战斗细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞，即TIL，这是体内能够识别和攻击癌症最具潜能的细胞，研究能人将这些宝贵的细胞筛选出来，在实验室中扩增数亿级别后，成为一支免疫“大军”被注入患者体内。)这种治疗方法重新“复活”了免疫系统，可以大规模的攻击肿瘤。

　　接着，Chris和妻子以及医生们都在等待着。

　　在第三次扫描的时候，大家惊呆了，Chris的癌症已经完全消失了。

　　在参加TIL临床试验的9位参与者中，Chris和另一位患者出现了完全缓解，肿瘤完全消失，并且越来越多的数据表明，黑色素瘤患者的完全缓解可能是持久的，甚至有可能是终生的。

　　现在，Chris已经重新回到正常的生活，与家人在一起运动，旅行，做自己喜欢的事情。

　　疾病控制率高达80.3%!TILs疗法率先宣战实体瘤,有望上市

　　相信看完上面的案例，大家都会好奇这是一种什么样的免疫疗法。

　　TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。

　　实际上，这种疗法早在十年前就建立了，它的开创者是免疫界泰斗-美国癌研究院外科主任Rosenberg及其团队。

　　已发表的数据显示，转移性黑色素瘤患者的缓解率在50%至70%之间。此外，超过20%的患者使用该疗法可长期生存。20例患者获得了完全缓解(CR)。在这些完全反应者中，3年生存率为100%，5年生存率为93%。

　　“经过长达8年以上的长期随访，美国国家癌症研究所最近表明，如果患者获得CR，这是一种极其持久的反应，而且很有可能治愈其转移性黑色素瘤。”--Inge Marie Svane博士

　　数据仍在不断更新。

　　在今年的AACR会议上，基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)更新了黑色素瘤的临床结果，再次引起了轰动。

　　C-144-01是一项2期临床试验，招募66名已被诊断患有IIIc期或IV期转移性黑色素瘤的患者。这些患者的特点是至少接受了3~4种全身性治疗都失败后的患者，所有人都接受过PD-1抑制剂治疗，80%接受过CTLA-4抑制剂 ，23%的患者接受过BRAF / MEK抑制剂，可以说是临床上用尽了治疗方案，山重水复疑无路的极晚期患者。还有44%的患者存在肝或脑转移。这些患者在接受手术后，将肿瘤组织中的TIL细胞进行培养后回输，平均注入的TIL细胞：28 x 10^9;IL-2剂量：6次。

　　实验结果

　　不负众望!在最新报道的66例接受过PD-1治疗晚期黑色素瘤患者的试验中，结果显示：

　　疾病控制率(DCR)高达80.3%;

　　客观缓解率达到36.4%(完全缓解为4.5%，部分缓解为31.8%);

　　中位随访时间为8.8个月，未达到中位反应持续时间。

　　更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。

　　对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。LN-144(Lifileucel)预计会在2021年向FDA提交上市申请。

　　新型免疫疗法TILs针对多种实体瘤有效

　　好消息是，近年来，TILs疗法在国际上发表了众多重磅研究数据，距离上市的脚步越来越近：

　　宫颈癌最新的数据显示，客观缓解率(ORR)44%，完全缓解率(CR)11%，疾病控制率(DCR)高达85%。基于这项优异的临床数据，2019年FDA授予肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，预计将于2021年提交上市申请。

　　肺癌最新的临床数据(2020AACR)显示，TIL疗法对于晚期肺癌可达到25%的总缓解率。

　　肉瘤首次公布的截止到2020年6月1日的数据显示，客观缓解率(ORR)达到33.3%。

　　卵巢癌的初步数据显示，6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。

　　头颈癌客观缓解率44.4%，87.5的患者肿瘤缩小。除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

　　国外TILs疗法有望上市!国内临床试验紧急招募中

　　目前，TILs疗法预计2022年提交上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法全球肿瘤医生网医学部已经写了大量的科普文章。

　　此外，据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法基础上经过改良，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验招募患者，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部4006667998进行评估。

　　参考资料:

　　https://bmcpulmmed.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12890-021-01490-x

　　https://www.jci.org/articles/view/98689

　　Rosenberg SA, Yang JC, Sherry RM, et al. Durable complete responses in heavily pretreated patients with metastatic melanoma using T-cell transfer immunotherapy. Clin Cancer Res. 2011;17(13):4550-4557. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0116