CART治疗T细胞淋巴瘤,CD4 CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤帮助患者脱离治疗困境

　　在中国，有大批淋巴瘤患者正挣扎在无药可用和望药兴叹的夹缝中。

　　淋巴瘤，是死亡率最高的十大恶性肿瘤之一，中国每年新增约9.3万淋巴瘤患者，每年都有超过5万人死于这一病症。

　　事实上，淋巴瘤并非不治之症。从数据上看，欧美国家淋巴瘤生存率可以达到70%到80%，中国相对较低，达30%到40%左右。

　　今天小编要重点讲的是复发/难治外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

　　非霍奇金淋巴瘤中的"苦难户"—外周T细胞淋巴瘤

　　在我国，非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤病例的90%左右，并且发病率逐年升高。非霍奇金淋巴瘤又分为B细胞型和T/NK细胞型两大类。其中外周T/NK细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中“苦难户”，五年生存率徘徊在30%左右。

　　外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组异质性、侵袭性高的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，在欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤的10%~15%左右，而我国为21.4%左右。

　　自2009年以来，美国食品和药品管理局(FDA)批准了三项PTCL患者用药：

　　1.普拉曲沙(Pralatrexate)

　　2.罗米地辛(Istodax)

　　3.贝利司他(Belinostat/Beleodaq)

　　然而，外周T细胞淋巴瘤的一线治疗效果不理想，30%的患者会发生耐药，18%的患者会在2年内复发，12%的患者会在7年内复发，而只有40%的患者会获得长期生存。因此，复发后的治疗尤为重要!众多医学研究者将目光投向免疫治疗中最炙手可热的嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法。

　　FDA授予CD4CAR治疗外周T细胞淋巴瘤孤儿药认定

　　2016年8月12日，基因治疗公司iCell宣布其用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的CD4CAR获得由FDA授予的孤儿药资格，据了解，CD4CAR是针对靶向蛋白CD4嵌合抗原受体改造T细胞(CD4CAR)而专门研发的。

　　据临床实验显示，大多数外周T细胞淋巴瘤呈CD4阳性，但很少有CD8阳性，CD4和CD8双阳性或有NK细胞免疫表型。要诊断外周T细胞淋巴瘤或其特殊亚型，还需要由专业血液病理学家根据合适的活检病理和免疫表型而得出。

　　据悉，CD4CAR是根据CD4+的发展而得，CART在细胞临床应用上显示出的靶向性、杀伤活性和持久性，为淋巴瘤等肿瘤疾病注入了新的解决方案。

　　这款药物设计的资格奠定了其孤儿药地位，并鼓励相关药物以及生物制剂针对安全性和有效性的预防、诊断和治疗手段有更多的研究发展。

　　外周血T细胞淋巴瘤的首次人类CD4 CAR临床试验

　　CD19 CAR-T细胞疗法已成功治疗急性淋巴细胞白血病。然而，对于Sezary综合征的治疗[侵袭性形式的皮肤外周T细胞淋巴瘤(PTCL)]仍然是一个挑战。尽管患有Sezary综合征的患者通常在其疾病进展期间接受多种治疗，但预后较差，其5年生存率仅为24%。因此，建立一种新的PTCL治疗方法至关重要。

　　2019年11月，一项发表于国际知名《Blood》杂志的前瞻性研究验证了CD4 CAR-T细胞对Sezary综合征患者的安全性和有效性。

　　根据临床前研究结果表明，CD4 CAR T细胞是治疗外周T细胞淋巴瘤的有效方法。参加I期剂量递增试验的患者显示出CD4 CAR-T细胞治疗的显著反应。

　　1、典型案例分析

　　值得注意的是，经诊断患有Sezary综合征的54岁患者已通过CD4 CAR-T细胞疗法完全缓解。

　　入院前，他患有红皮病、瘙痒和皮肤鳞屑的症状已超过10年，并且对多种化疗方案均具有抵抗力。在开始CAR治疗之前，患者的皮肤有广泛的白血病浸润(图1A)，经皮肤活检证实(图1A、1B)骨髓和血液中含有50%的白血病细胞(图1C)。

　　患者接受总剂量为3x10^6/kg的单剂量CAR-T细胞，然后给予氟康唑和伐昔洛韦以预防感染。自从患者接受CD4 CAR-T细胞输注以来，外周血中的CAR-T细胞和NK细胞的百分比(图1D)一直在增加(图1E)。在第13天，患者已完全缓解，血液中白血病细胞的百分比降至零。在第28天，皮肤的外观与治疗前相比发生了巨大变化。在患者的双腿上观察到明显的皮肤再生(图1F)。骨髓和外周血的流式细胞术证实不存在肿瘤细胞。

　　此外，CAR治疗后多个部位的皮肤活检显示白血病浸润不存在(图1G)。患者随后出院，无需其他药物。在整个治疗过程中，患者未出现CAR-T细胞治疗相关的毒性反应。

　　该项首次人类临床试验证明，CD4 CAR-T细胞疗法可有效治疗难治性Sezary综合征患者。cCAR能够根除白血病母细胞，发挥出比传统化学疗法更好、更显著的肿瘤杀伤作用。

　　无癌家园招募

　　目前，有一款针对复发/难治CD4阳性T细胞淋巴瘤的CAR-T产品正在招募中，若想尝试可咨询无癌家园医学部(400-626-9916)进行评估。

　　部分入组标准：

　　1.年龄18~75岁;

　　2.患有外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，既往接受过治疗

　　3.既往未曾接受异基因干细胞移植治疗、CAR-T治疗

　　图片3

　　小编有话说

　　目前复发难治外周T细胞淋巴瘤仍然是临床的重点和难点，传统挽救化疗疗效有限。但CAR-T疗法在外周T细胞淋巴瘤方面的治疗潜力是无穷的。

　　小编相信随着相关研究的开展，CAR-T疗法还将不断扩大适应症，为更多肿瘤患者带来新的治疗选择和治愈希望!

　　参考文献

　　1.https://ascopost.com/News/43829

　　2.https://lymphoma.org/aboutlymphoma/nhl/ptcl/relapsedptcl/

　　3.https://ashpublications.org/blood/article/134/