【名医有约】北京大学肿瘤医院肿瘤内科主任张小田医生讲胃癌靶向治疗药物、胃癌PD1/PD-L1免疫治疗物及胃癌治疗新进展

　　《名医有约》

　　每期一位名医，

　　三分钟，让你掌握一个抗癌知识

　　直面肿瘤，

　　我们与您一起战胜癌症。

　　主讲人：张小田

　　医学博士、北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科

　　主任医师、副教授、博士生导师

　　北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任

　　内科教研室常务副主任

　　中国临床肿瘤学会 青年专家委员会 主任委员

　　中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会 主任委员

　　中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会 秘书长

　　中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 副主任委员

　　北京癌症防治学会 胃癌防治专委会 主任委员 等

　　80%的中国胃癌患者在确诊时已经处于晚期，而对于这些患者来说，他们的治疗选择非常有限。在哪里可以得到更好的治疗可能是大家比较关心的话题。全球肿瘤医生网特别邀请国内胃肠道肿瘤领域享负盛名的知名专家，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科张小田教授，为大家详细讲解目前国内外治疗胃癌的手段，希望给病友们带来新的选择和希望。

　　"胃"爱前行:国内外治疗胃癌有何不同

　　注：不方便观看视频的病友，我们也将主任的精彩讲解整理成了文字内容供大家参考。

　　精彩讲解:国内外治疗胃癌有何不同

　　大家肯定会想知道在哪里可以得到最好的治疗?或者是我在什么样的地方能够得到最恰当的治疗。

　　其实大家可能在国内和国外会比较，在国内的不同城市、医院也会有所比较。

　　我国是一个胃癌的高发国家，治疗方式主要以手术和药物治疗，在胃癌的治疗方面属于比较先进的国家。

　　如果跟国内和国外这两个标准来比较，我们的邻居日、 韩跟我们的生活习惯、 饮食口味等等更相似一点，治疗的手术风格更相似一点。

　　相对来说，在美国这些西方国家，跟我们现状比起来，有可能会有更多的新药物的临床研究在进行。这些新药的临床研究有的是在我们国内有同期开展的同类药物，但是毕竟不是同个药物，也有可能是在我们国内还没有完全开展新药物临床研究。

　　中国医生对于胃癌的综合的管理经验还是比较丰富的。但是在特殊情况下，如果在国际上去追求一些新的手段，那么欧美国家的新药物的一些新手段的、新技术的一些临床研究，可能会是我们可以考虑选择的。

　　在日韩可能会在一些内镜下治疗和手术治疗当中，还有一些精准的放疗当中，也会有一些能够跟我们国内同道以及国内医生一起来对话的机会。

　　大家如果要去选择国外就诊， 应该要了解自己的病情， 也应该有比较明确的咨询目的， 这样才会更好的帮助到自己。

　　关于胃癌的治疗在大多数情况下，手术仍然是主要手段。随着靶向治疗的兴起，胃癌发生、发展分子机制研究的不断深入，胃癌的分子靶向和免疫治疗治疗逐渐崭露头角。

　　全球肿瘤医生网医学部为大家盘点了目前胃癌FDA批准的靶向及免疫药物以及最新的研究进展，希望给病友们增加战胜癌症的信心。

　　胃癌已上市的靶向和免疫药物

　　目前，免疫检查点抑制剂(ICIs)已经彻底改变了癌症的治疗方法，为癌症治疗带来了革命性变化。但这些药物仅对一部分晚期胃癌/胃食管交界处(GEJ)癌患者有益。在这种情况下，我们如何确定哪些患者(尤其是中国的胃癌患者)最有可能获益于免疫检查点抑制剂(ICIs)呢?

　　PD-1/L1

　　于国外，胃癌/胃食管交界处(GEJ)癌中最广泛的 ICIs 研究就是 帕博利珠单抗(pembrolizumab，K药)和 纳武利尤单抗(nivolumab，O药)。

　　2017年9月22日，FDA基于 单臂II期 KEYNOTE-059 试验结果 加速批准 pembrolizumab 用于局部复发性晚期或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌，适用于肿瘤表达 PD-L1 的患者(定义为综合阳性评分[CPS]≥1，ORR为15.5% vs 6.4%)，并在至少2次化疗后进展。但在随后的III期 KEYNOTE-061 和 KEYNOTE-181 试验结果中显示，尽管 FDA批准 CPS≥1，但这些数据表明 CPS≥1 的患者中位OS无显著差异，更支持 CPS≥10 作为使用 ICIs 的阈值(10.4 vs 8.0个月)。

　　2017年9月22日，日本厚生劳动省基于亚洲人群(日/韩/中国台湾) III期 ATTRACTION-2 试验结果 批准 nivolumab 用于治疗不可切除性晚期或复发性胃癌(中位OS为5.26 vs 4.14个月，ORR为11.2% vs 0%)，这也是全球首个获批用于治疗不可切除晚期或复发性胃癌的免疫检查点抑制剂(该试验并未进行PD-L1表达的选择)。基于此，泛亚洲适应的欧洲肿瘤内科学会(pan-Asian–adapted ESMO)指南推荐 nivolumab 单药用于转移性胃癌的三线治疗(尽管美国指南认为这个数据有待提高)，所以 nivolumab 是迄今为止唯一已被证实能够为亚洲患者带来获益的PD-1抑制剂。同时，2019年 CSCO 胃癌诊疗指南，也将 nivolumab 的推荐等级由 III级 提升为 II级，证据级别变为 1B类。

　　于国内，我国胃癌免疫治疗尚处于空白，急需开发出更适应中国人群的、更加经济的自主创新制剂。

　　值得注意的是，与西方(包括亚裔美国人)人群相比，亚洲人群可能有不同的胃癌驱动因素，即使 CPS <10，亚洲患者也更容易对 ICIs 做出反应。国内胃癌往往更远端，且发现时多为晚期。EB病毒(EBV)在亚洲也更为流行，增加了亚洲患者患有EBV阳性肿瘤的可能性 —— 这更可能对 ICIs 产生反应。

　　HER2

　　曲妥珠单抗(Herceptin 赫赛汀、Herzuma、Ogivri)2012年10月，曲妥珠单抗批准可用于HER2阳性转移性胃癌的一线治疗(胃腺癌或胃食管连接处的腺癌)。

　　在此需要提醒大家的是，晚期胃癌HER2治疗已获得全球共识，NCCN指南推荐胃癌患者检测HER2表达， 如果检测结果显示HER2+，那么患者一线推荐使用曲妥珠单抗联合化疗!

　　VEGF

　　雷莫芦单抗(Cyramza)

　　雷莫芦单抗(ramucirumab，Cyramza®)是一种抗血管生成的靶向药物。

　　2014年4月21日，FDA批准雷莫芦单抗用于接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗。成为第一个化疗后进展晚期胃癌患者的治疗药物。

　　甲磺酸阿帕替尼(国内获批)

　　除了雷莫芦单抗，还有一款在国内上市的抗血管生成药物甲磺酸阿帕替尼，是我国自主研发新药，其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸ATP结合位点，高度选择性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF通路信号转导，从而有效抑制肿瘤血管生成。

　　中国国家药监局于 2014 年 10 月 17 日正式批准其用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。

　　胃癌最新研究进展盘点

　　一、有效率51%!DS-8201成为晚期胃癌治疗药物的一匹黑马

　　DS8201(trastuzumab deruxtecan，T-DXd) ，是一种HER2抗体+伊立替康类化疗药物的偶联药物，属于ADC型药物类型(抗体偶联药物)。它有两部分组成：第一部分是针对HER2靶点的抗体，可以精准的识别并且结合HER2高表达甚至低表达的肿瘤细胞;第二部分是剧毒的化疗药伊立替康。这种设计会使抗体带着化疗药去找肿瘤细胞，然后精准地给肿瘤细胞下毒，毒死它们。

　　这种药物设计结合了靶向药的精准和化疗药的高效，既避免了全身使用化疗药的毒副作用，也比单独使用靶向药具有更强的杀伤能力，一举两得。

　　在 HER2、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客观缓解率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。

　　预计FDA将基于DESTINY-Gastric01的惊艳数据，批准DS-8201作为胃癌晚期治疗的新药上市。

　　二，未来可期!ZW25联合替雷丽珠单抗进军晚期胃癌一线治疗

　　ZW25是一种基于Zymeworks的Azymetric TM 平台的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位，称为双互补位结合，可以双重阻断HER2信号，增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。

　　这样一个新型双特异性抗体，跨癌肿有效，副作用轻微，令学术界十分激动。此前，一项多中心1期研究的数据显示，单一药物ZW25可诱导抗肿瘤活性，并且对HER2阳性经过各种治疗失败的患者具有良好的耐受性。

　　ZW25在多种表达HER2的肿瘤类型中具有活性和耐受性;

　　持久的抗肿瘤活性，中位无进展生存>六个月;

　　经过标准治疗失败的患者总控制率达到82%。

　　在2020年ASCO大会上，ZW25公布了联合或不联合替雷利珠单抗作为晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接腺癌患者的一线治疗方案的1B / 2期临床试验设计。我们期待这项研究能早日获得阳性的临床数据。

　　三、AMG199首次人体1期研究正式开始

　　AMG199是一种靶向MUC17/CD3的双特异性抗体。该药物由两个单链可变片段组成，一个针对肿瘤相关抗原(TAA)人粘蛋白17(MUC17)，一个针对人CD3(T淋巴细胞上发现的一种T细胞表面抗原)，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，AMG199可与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上表达的MUC17结合，促使T细胞和肿瘤细胞交联，并诱导针对表达MUC17的肿瘤细胞的强效细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应。

　　在本次ASCO大会上，公布了一项首次在人体的1期开放标签剂量递增研究(NCT04117958)，评估AMG199治疗MUC17阳性胃/胃食管交界癌症患者的剂量限制性毒性及有效率。

　　这是首个研究将MUC17作为潜在抗肿瘤靶标的临床试验，该研究于2020年1月开始招募患者，目前正在进行中。

　　四、65岁以上晚期胃癌患者或可获益于安德西昔单抗治疗

　　Andecaliximab是一种MMP9抑制剂; MMP9是在许多实体瘤和所有胃癌中过表达的蛋白质。它的作用是重塑细胞外基质; 它与增加的血管生成和增加的髓样抑制细胞和[调节性T细胞]的募集相关。[MMP9过度表达]使免疫监视变得更加困难，使癌症更容易分解基质并扩散。因此，MMP9是一个很好的靶标。

　　GAMMA-1GAMMA-1是一项关于andecaliximab联合FOLFOX一线治疗胃癌患者的III期研究。结果显示：在HER2阴性胃癌患者的一线治疗中，与单独的化疗相比，未发现MMP9抑制剂安德西昔单抗(Andecaliximab)加入FOLFOX6可提高总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。但敏感性分析显示该药物可能对65岁以上老年患者有益。

　　研究人员认为，在老年人群中，胃癌的生物学有点不同; 也许细胞外基质是不同的，这可能会导致老年人群的特异性敏感性。

　　五、过继性MTCA-CTL免疫治疗

　　对胃癌来说，免疫治疗中人群的选择是非常重要的，但目前都没有明确的最终结论。细胞免疫治疗通过往体内回输一些具有免疫功能的细胞，来帮助免疫系统的重建，一定程度上会帮助我们的免疫系统去杀肿瘤，但如果肿瘤体积太大，细胞免疫治疗起到的治疗作用就很有限。

　　目前，国内的免疫治疗技术已经更新至第五代，即MTCA-CTL免疫疗法。

　　MTCA-CTL免疫疗法在保证非 MHC限制性 杀伤性NK-T细胞扩缮的同时，定向扩增MHC限制性的CD8+特异性CTL细胞，使其在细胞培养产品中的 比率可达到60-70% 这两种杀伤细胞的共同作用，使杀伤癌细胞的效率更高。

　　中国医科院肿瘤医院发布国内新一代细胞免疫疗法MTCA-CTL联合化疗治疗胃癌II 期临床研究数据，与化疗组相比，联合治疗组治疗不可切除胃癌(来自中国医科院肿瘤医院GCP中心)中位无进展生存期延长135天!中位生存期延长120天!

　　PD-1抗体、PD-L1抗体目前是非常新的热点，确实在研究中可以看到很好的结果，但并非适合所有胃癌患者，不能盲目追求。

　　相信上面这些在研药物给了晚期胃癌患者新的希望，同时也能看出，随着新型临床研究如雨伞篮子研究的推进，对检测提出了更高要求，需要全面了解患者的基因图谱 ，已经做了检测的可以致电全球肿瘤医生网医学部全面的解读报告获得用药方案及临床试验推荐。相信胃癌患者的明天会越来越好。

　　下期预告:早期胃癌术后应该注意什么

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