三款KRAS抑制剂,KRAS靶向药新药疾病控制率高达96%

　　近10年，癌症基因组测序取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF....的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。

　　然而，作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。

　　史上最难治靶点-KRAS

　　RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑!RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。RAS突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。

　　这个家族有三种类型，分别称为NRAS，HRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症，但KRAS是最常见的致癌基因(所有RAS突变的85%)，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

　　既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差!近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光!

　　人类癌症中RAS基因突变的频率和分布

　　KRAS中的钻石突变"KRAS G12C"

　　近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

　　KRAS G12C在各类癌症中的突变频率

　　近两年，针对这一特定突变亚型的两大新药取得重大突破!

　　01、疾病控制率80.6%!首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib即将上市

　　经过了30年的心血，Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。

　　AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。

　　AMG510一问世就迅速火遍了肿瘤界和病友圈，登上了Nuture等顶级期刊，并在ASCO,AACR肿瘤学盛会上发表，取得了突破性的成就，使小鼠肿瘤消失，并使肺癌患者的肿瘤缩小，并且迄今为止在临床研究中没有发现剂量限制性毒性。

　　这款药物已在多种实体瘤中显示出巨大潜力。

　　非小细胞肺癌

　　在2021年2月19日，FDA已对革命性新药AMG510进行了优先审查，用于治疗至少经过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，预计将于2021年8月16日之前上市。

　　临床数据显示，携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者接受AMG510治疗后，客观缓解率(ORR)为37.1%，其中包括3例完全缓解和43例部分缓解，疾病控制率为80.6%。中位反应持续时间为10个月。

　　结直肠癌

　　在结直肠癌中，大概有40%的患者会出现KRAS突变，当存在这种突变的时候，使用EGFR抑制剂会产生抗药性，临床治疗非常困难，预后差。AMG 510是第一种进入可用于KRAS G12C结直肠癌患者的抑制剂。

　　最新的结直肠癌数据显示，42名KRAS G12C突变患者都接受了临床标准治疗方案，包括5-氟尿嘧啶(5-FU)，伊立替康和奥沙利铂[FOLFIRI] 发生耐药或进展。对于如此难治的患者，在接受AMG510治疗后3名患者肿瘤缩小，大约29名患者病情稳定，总体而言，客观缓解率和疾病控制率分别为7.1%(3/42)和76.2%(32/42)。目前二期的临床试验正在进行中。

　　AMG510将是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药，打开了历史性的缺口!我们期待这一革命性药物能尽快上市，给KRAS突变的患者带来救赎!

　　好消息是，这款有望攻克KRAS的抗癌新星已经来到中国，即将正式开展临床试验。预计将在2021年年初开始招募国内晚期肿瘤患者，想申请的患者可以联系全球肿瘤医生网将医学部进行初步评估，我们也将及时为大家提供招募信息。

　　(注：请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，或直接致电医学部，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系，为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用)

　　02、疾病控制率高达96%!KRAS新药MRTX849对多种实体瘤有效

　　Adagrasib(MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。

　　01.非小细胞肺癌-疾病控制率96%

　　丹娜法伯癌症研究所Lowe胸腔肿瘤学中心主任Pasi A.Jänne博士报告说，在参加该试验的51名KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中，客观缓解率高达45%，这意味着将近一半的患者在接受Adagrasib(MRTX849)治疗后，肿瘤病灶缩小了30%以上，并且没有进展或扩散。51名患者中的49例实现了部分(PR)或完全缓解(CR)或疾病稳定(SD)，疾病控制率高达96%。

　　下面这张瀑布图清晰的反映出每天接受600 mg Adagrasib(MRTX849) 治疗的非小细胞肺癌患者有96%(49/51)观察到临床获益(DCR)。

　　有70%(16/23)的响应者肿瘤缩小40%以上。

　　此外，Adagrasib(MRTX849)可以穿透血脑屏障，对于脑转移的患者也有效，会议上报道了一个患者案例：

　　一位77岁的女性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，既往接受了多种方案的放化疗，PD-1治疗，仍然无法阻止病情进展，出现肝脏和脑部的多发转移，临床上已经没有更好的治疗方案，在接受试验性药物Adagrasib(MRTX849)治疗后7个周期后，肺部病灶缩小67%，脑部病灶消退了!目前仍在接受治疗。

　　这个数据意义非比寻常，将给KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者新的治疗机会。

　　02、结直肠癌-疾病控制率94%

　　本次会议上，田纳西州肿瘤医院Sarah Cannon研究所肺癌研究计划和药物开发副主任Melissa L. Johnson博士介绍了31位患有结直肠癌及其他实体瘤的参与者的结果，非常振奋人心。

　　在可以评估的18名大肠癌患者中，3名(17%)患者客观缓解，其中两名仍在接受治疗。其中17名患者(94%)疾病得到控制，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。

　　03.其他实体肿瘤-疾病控制率100%

　　在可评估的其他实体瘤的六名患者中，其中1例子宫内膜癌，1例胰腺癌，1例卵巢癌和1例胆管癌达到部分缓解。2名阑尾癌患者病情稳定。所有六名患者仍在接受治疗。这意味着疾病控制率达到了100%!

　　此外，研究人员并没有满足于现状，因为现实中还存在着各种难治性的患者，因此，研究人员正在考虑将Adagrasib(MRTX849)与其他靶向治疗药物结合使用，比如派姆单抗，用于结肠癌的西妥昔单抗，用于NCSLC或结肠癌的SHP-2抑制剂TNO-155，以及用于NSCLC的阿法替尼等等。

　　比如这位53岁的男性非小细胞肺癌患者，已经接受了数不清的化疗和免疫治疗，但是病情还是进展了，大家可以很清楚的看到他的双肺填满了肿瘤，属于非常晚期的难治性患者，在接受Adagrasib(MRTX849)联合TNO-155治疗一个周期后，颈部的肿块变平，他已经不再需要吸氧和轮椅，3个周期后，肿瘤就奇迹般的开始缩小了，影像学检查证实肿瘤减少了60%!

　　KRAS G12D抑制剂MRTX1133曙光初现

　　此外，在KRAS的亚型中，KRAS G12D也是一种常见的亚突变，其中结直肠癌占45%，胰腺癌占45%，非小细胞肺癌占17%。近期，一款有效，选择性和可逆性KRAS G12D抑制剂MRTX1133显示出巨大潜力。研究表明，MRTX1133能够结合并抑制处于活动和非活动状态的突变KRAS蛋白。在细胞测定中，MRTX1133对KRAS G12D的选择性是野生型KRAS的1000倍以上。

　　目前，MRTX1133在多类实体肿瘤的模型中显示出个肿瘤中显示出肿瘤消退的潜力，包括胰腺癌和结肠直肠癌。

　　MRTX1133是一种潜在的一流KRAS抑制剂，它将在2021年上半年继续进行临床试验。

　　除了Mirati公司的MRTX849，MRTX1133和安进公司的AMG 510外，一种称为羟氯喹的自噬抑制剂和一种阻断MAPK途径中蛋白质的药物trametinib(曲美替尼 Mekinist)一起治疗可以减缓在移植了KRAS- 突变的人胰腺肿瘤的小鼠中肿瘤生长并延长存活时间。由于KRAS基因在近30%的癌症中发生突变，包括结肠直肠癌和肺癌，因此这种方法可能适用于很多人。

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部(4006667998)看看是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　专家表示，对于病情严重的癌症患者，任何药物超过35%的应答率将被视为一项重要突破。史上最难攻破的基因突变KRAS即将有靶向药问世，从此，无论是肺癌还是其他癌症如结直肠癌、胰腺癌等又将多了一个有治疗希望的检测靶点!我们拭目以待，期待新药早日上市，造福大众!

　　参考资料：

　　https://provisionhealthcare.com/2021/02/26/proton-therapy-lowers-risk-heart-radiation-cancer-treatment/