2019年非小细胞肺癌NTRK基因融合突变靶向药拉罗替尼(LOXO-101)、恩曲替尼(Entrectinib)

　　盘点2018年最重磅的癌症药物，非拉罗替尼(larotrectinib，大名鼎鼎的LOXO-101)莫属，三项惊艳的临床数据让拉罗替尼成为首款FDA批准的不区分癌症种类的广谱靶向药，同时和这款药物火遍癌友圈的，还有它的靶点基因--NTRK!

　　值得非小细胞肺癌患者振奋的是，在2019年1月18日，美国国家综合癌症网络(NCCN)刚刚发布的非小细胞肺癌指南最新一版，2019年第3版中，肺癌靶向用药相关基因由之前推荐的 8个，增加为9个!而多的这个基因就是大家翘首以盼的“广谱靶向药拉罗替尼”的靶点基因--NTRK基因!

　　2019肺癌基因检测靶点最新指南

　　在 NSCLC NCCN 2019.V3 版本发布之前，根据《非小细胞肺癌 NCCN 指南 2019.V2版》(以前版本)及CSCO《原发性肺癌诊疗指南2018版》，肺癌靶向用药相关的基因，主要有8个基因，分别是EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET这 8 个基因。

　　2019年1月18日，NCCN发布的非小细胞肺癌指南2019年第3版之后，肺癌靶向用药相关基因从8个变成了9个，新增了NTRK基因融合。同时，拉罗替尼(Larotrectinib)被推荐作为 NTRK 基因融合阳性转移性 NSCLC 患者的一线治疗选择!

　　肺癌突变靶点及相关靶向药物　　

　　NTRK基因融合介绍

　　NTRK(NeuroTrophin Receptor Kinase)是神经营养因子受体络氨酸激酶。原肌球蛋白受体激酶(TRK)家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。

　　上面是NTRK基因家族，包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，这个基因如果和其他的基因发生了融合突变，那么就导致了异常的活性，驱动了肿瘤的发生。

　　NTRK1基因编码TRKA，与神经营养因子(NGF结合)

　　NTRK2基因编码TRKB，与脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子4(NT-4)结合

　　NTRK3基因编码TRKC，与神经营养因子3(NT-3)结合

　　3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是实体肿瘤(包括肺癌、唾液腺癌、甲状腺癌和肉瘤)的致癌因素(致癌基因)。据估计，有0.2%的 NSCLC 患者存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。值得一提的是，larotrectinib是治疗TRK基因突变癌症患者的第一选择。

　　NTRK基因的靶向治疗

　　1、拉罗替尼

　　拉罗替尼(Larotrectinib)是第一款FDA批准的不分年龄和癌种类型针对NTRK融合的广谱TRK抑制剂，主要抑制酪氨酸激酶的活性!TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。而本次NCCN指南更新，将拉罗替尼纳入NTRK融合阳性非小细胞肺癌一线治疗，也是基于其重磅的临床试验数据，详情点击：

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　　4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应(从8.21到> 20.27个月)

　　Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，报告的主要是1级不良事件的发生，除了患者中发现的1级2级不良事件(中性粒细胞计数减少)。

　　2、恩曲替尼

　　Entrectinib(RXDX-101)是生物制药公司Ignyta第一个通过临床第一阶段转入全球关键II期临床试验的疗法。

　　▲Entrectinib的分子结构式(图片来源：Medicinal Products)

　　Pan-TRK抑制剂entrectinib(RXDX101)在多种局部晚期或转移性实体瘤类型中同时进行测试，作为携带涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因的融合患者的治疗。

　　在4例NTRK 阳性颅外实体瘤患者中有4例全部响应;ROS1 阳性NSCLC患者的缓解率为75%(24/32); 包括中枢神经系统疾病患者的完全和持久响应。详情点击：抗癌新药RXDX--101最新数据出炉!针对ROS1/MET/TRK多种突变癌症有效!

　　肺癌患者如何进行NTRK基因检测

　　看到上述振奋人心的介绍，是不是又让山重水复疑无路的肺癌患者多了一份希望，但是想使用这款“治愈系”神药有个硬性条件，必须含有NTRK基因融合，并且只能是融合，NTRK突变或扩增都不适合。那么肺癌患者该如何检测NTRK融合呢?一般的基因检测可以吗?我们先来了解以下几点：

　　一、TRK融合有哪些融合类型?各占比多少

　　TRK融合包括TRKA (NTRK1)(约占45%)、TRKB (NTRK2)(约占2%)和TRKC(NTRK3)(约占53%)。

　　二、肺癌中常见的NTRK融合是哪个

　　肺癌常见的是 TPR-NTRK1融合。耐药突变可能是：NTRK1 G595R 和 NTRK1 G667S突变。

　　三、肺癌患者中NTRK融合人群有多少

　　NSCLC 的患者中有 0.2% 存在 NTRK 融合，通常不与其它致癌驱动因子(如 EGFR、ALK或ROS1)同时存在。

　　四、该使用什么方法进行NTRK基因融合检测呢

　　目前，有多种方法可用于检测NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR检测。

　　NCCN指南更新参考的《新英格兰医学杂志》对 NTRK 基因融合阳性患者(55例)的研究中(PMID：29466156)，对NTRK基因融合的检测，使用的方法就是NGS(50例)和FISH(5例)。

　　所检测的实验室都是经过 CLIA 认证的。比如，其中有Foundation Medicine (Cambridge, MA, USA)、Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York, NY, USA) 和 University of Washington(Seattle, WA,USA)。

　　NTRK的融合虽与拉罗替尼疗效有关，但是不容忽视的一点就是，拉罗替尼的耐药机制已有研究，涉及到多个氨基酸位点的突变，这些突变的位点就只能用NGS方法来检测了。

　　所以我们在检测NTRK融合的时候，还需要检测其耐药的位点，比如：TRKA出现G595R突变，TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变等。针对其耐药位点的第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。因此，二代测序最具优势。

　　在此，全球肿瘤医生网为大家推荐以下权威基因检测机构进行检测：

　　中国基因检测公司

　　泛生子(NGS全基因检测：组织825基因+TMB+MSI+PD-L1、血液179基因+TMB+MSI;单癌种);

　　世和基因(NGS全基因检测：组织422基因+TMB+MSI+PD-L1，可以选择一次消费，终身免费检测);

　　思路迪(NGS全基因检测：组织417基因+TMB+MSI+PD-L1、血液189基因+TMB+MSI+HLA-A;单癌种：乳腺癌and妇科肿瘤BRCA1/2、结直肠癌17基因、全部遗传性肿瘤44基因);

　　美国基因检测公司

　　凯瑞思(NGS全基因检测：组织592基因+TMB+MSI+PD-L1、血液无法邮寄至美国，采用多平台检测方法，交互印证，保证结果更精准：免疫组化、显色原位杂交、荧光原位杂交、焦磷酸测序等9种检测技术)

　　Foundation Medicine(NGS全基因检测：组织324基因+TMB+MSI+PD-L1)

　　申请电话：400-666-7998

　　拉罗替尼最新药品信息

　　2019年1月，LOXO-101(Vitrakvi)在中国申报临床试验(IND)，并获得正式受理。未来有望在中国上市。　　

　　到货时间：全球最早到货时间为2019年1月12日左右，以实际到货时间为准!

　　货品规格：目前可以提供25mg*60粒/每瓶

　　建议用量：官方建议用法每日口服两次，每次100毫克;建议由低剂量开始服用每日口服两次，每次50毫克。

　　美国定价：口服胶囊形式的Larotrectinib采购价格为每月32,800美元(30天100mg)，每年393600美元(约270多万人民币)，此价格对于患者来说，堪称天价。某些儿童患者的口服液体制剂为每月1.1万美元。

　　价格估计：Vitrakvi (larotrectinib)建议售价为20万-21.5万/月。

　　国内第一位获得LOXO-101的患者，基因检测显示NTRK1基因融合，美国医生根据病情开处方接受治疗，因此这款药并不是适合所有的癌症患者，先去看看自己的基因检测报告吧，看不懂的患者可以致电医学部(400-666-7998)请专业人士解读报告。

　　结语

　　对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。

　　现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

　　想进一步了解抗癌新药资讯或申请专家会诊及加入医患交流群领取最新版抗癌指南，可添加肿瘤专业医学顾问微信提交病历获得初步诊疗意见或致电医学部400-666-7998。