首个Kras突变靶向药,KRAS G12C抑制剂Sotorasib(AMG 510)即将上市

　　近10年，癌症基因组测序取得了前所未有的突破，各类致癌突变如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF....的发现，使癌症学家们不断努力研发出一代又一代靶向药物，让癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。

　　然而，作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。

　　终于，在2021牛年上班第一天，FDA给我们送上了开年大礼：针对史上最难治靶点KRAS，FDA已对革命性新药Sotorasib(大家可能对它的代号比较熟悉，这就是大名鼎鼎的AMG 510)进行了优先审查，用于治疗至少经过一次全身性治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这比标准的审查周期早了4个月，预计FDA将于2021年8月16日之前做出最终决定!

　　这意味着，如果一切顺利，首款针对KRAS的靶向药Sotorasib将在2021年第三季度震撼上市!KRAS这一最难啃的硬骨头终于被拿下，将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望!

　　KRAS中的钻石突变"KRAS G12C"

　　在正式介绍药物之前，我们先来认识下这款药物治疗的特定靶点-KRAS。

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部(4006667998)看看是否有机会接受新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　RAS家族基因的发现是癌症研究中的一个关键里程碑!RAS基因的突变会导致永久性的“打开”开关，进而导致细胞不受控制的恶性增值和分裂，从而发生癌症。这个家族有三种类型，分别称为NRAS，GRAS和KRAS。尽管这三种突变均可导致癌症，但KRAS是最常见的致癌基因，存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中(大多为非小细胞肺癌)。

　　近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44%，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14%，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2%，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。

　　KRAS G12C在各类癌症中的突变频率

　　既往，KRAS G12C患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差!近期，针对这一特定的突变类型，终于迎来了曙光!

　　疾病控制率80.6%!首个挑战KRAS的革命性新药Sotorasib即将上市

　　经过了30年的心血，Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。

　　AMG510是专门针对KRAS G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS G12C特异性结合，锁定并令其失活。

　　AMG510一问世就迅速火遍了肿瘤界和病友圈，登上了Nuture等顶级期刊，并在ASCO,AACR肿瘤学盛会上发表，取得了突破性的成就，使小鼠肿瘤消失，并使肺癌患者的肿瘤缩小，并且迄今为止在临床研究中没有发现剂量限制性毒性。

　　2020年12月8日，FDA授予Sotorasib(索托拉单抗，AMG510)突破性疗法称号，用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

　　仅隔两个月，我们就迎来了AMG510即将上市的重磅喜讯，这无疑是牛年送给病友们的第一份大礼。

　　这次FDA的优先审批是基于AMG510关键的CodeBreaK 100 2期临床试验的数据(NCT03600883)。我们一起看下这款药物在肺癌大会上公布的振奋人心的最新数据。

　　这项试验纳入了124例KRASG12C突变的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者都接受过不只一种化疗或免疫疗法后疾病进展的，临床上非常难治的极晚期患者，接受AMG510的治疗。

　　结果显示：客观缓解率(ORR)为37.1%，其中包括3例完全缓解和43例部分缓解，疾病控制率为80.6%。中位反应持续时间为10个月。

　　值得一提的是，81%的患者都出现了肿瘤缩小(n = 101/124)，对sotorasib治疗有反应的所有患者中，最佳肿瘤缩小的平均值为60%!

　　AMG510耐受性非常好，主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。

　　一位为55岁男性NSCLC患者，既往尝试了几乎所有的治疗方案，(包括化疗、厄洛替尼、PD1、dasatinib、M3541)均以失败告终，后用AMG510(360mg)，肿瘤缩小了67%，并且在用药18周时达到完全缓解，病灶已经消退到无法测量。

　　研究人员报告说，除阻断KRAS(G12C)蛋白外，AMG510还刺激称为T细胞的免疫细胞攻击肿瘤。

　　此前的小鼠试验中，研究人员发现AMG510的效力是原始药物的十倍!

　　当与PD-1抑制剂(可消除T细胞的制动作用)组合使用时，10只小鼠中的9只肿瘤都消失了。更重要的是，联合治疗似乎避免了癌症复发。在通过这种组合治愈的小鼠中，其免疫系统阻止了新植入的KRAS G12C突变癌细胞的生长。还防止了带有不同KRAS突变(称为G12D)的新植入癌细胞的生长。

　　开年大礼!AMG510国内招募即将开始!

　　AMG510将是第一个针对KRAS基因突变而批准的靶向药，打开了历史性的缺口!我们期待这一革命性药物能尽快上市，给KRAS突变的患者带来救赎!

　　好消息是，这款有望攻克KRAS的抗癌新星已经来到中国，即将正式开展临床试验。预计将在2021年年初开始招募国内晚期肿瘤患者，想申请的患者可以联系全球肿瘤医生网将医学部进行初步评估，我们也将及时为大家提供招募信息。

　　(注：请将基因检测报告，诊断报告电子版或拍照发送至doctor.huang@globecancer.com,邮件中留下联系方式，或直接致电医学部4006667998，医学部收到报告分析完毕后一个工作日内电话联系，为您全面分析检测报告，匹配能够入组的临床试验，以及有无新药可以使用)

　　专家表示，对于病情严重的癌症患者，任何药物超过35%的应答率将被视为一项重要突破。史上最难攻破的基因突变KRAS即将有靶向药问世，从此，无论是肺癌还是其他癌症如结直肠癌、胰腺癌等又将多了一个有治疗希望的检测靶点-KRAS!大家如果想检测这个靶点或是已经做了基因检测需要解读报告，可以联系全球肿瘤医生网医学部(4006667998)

　　让我们拭目以待，期待新药早日上市，造福大众!

　　参考资料：

　　https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-sotorasib-for-kras-g12c-mutated-advanced-or-metastatic-nsclc