癌症肿瘤联合治疗,靶向联合化疗和抗血管生成等多款联合疗法冲击肺癌治疗一线方案

　　长期以来，癌症领域的专家一直在强调一线治疗、即荷瘤状态下患者接受的首次治疗方案的重要性。一线治疗方案的正确与否，很大程度上影响着、甚至是决定着患者最终的生存期。

　　患者们也会在治疗过程中逐渐发现，对于前线方案耐药之后，后线治疗会变得越来越困难。大多数情况下，即使有后线治疗的药物可以选择，响应率与生存期也很难达到初治方案的水平。

　　因此，如何将初治的优势发挥到最佳，最大限度地提升一线治疗响应率、延长患者在接受一线治疗期间的缓解时间，是研究的重心之一。

　　疾病进展、耐药,为何治疗越来越难

　　根据一项发表于Science杂志上的研究结果，近三分之二的癌症成因是基因突变。驱动基因的发现，使癌症的治疗不再局限于手术的“一刀切”或化疗的“洗地式打击”，而是有了更多更加精准的治疗“武器”。

　　我们查阅文献发现，在肺癌中，仅经典的十基因突变联合检测，整体检出率就可以达到约70%。大部分的患者，已经有上市药物可用或有希望使用到正在进行临床试验的新药。

　　但各种药物治疗方案却难以避免耐药的风险。一篇2020年6月发表于Science杂志上的文章中指出，当癌细胞暴露于各类治疗手段之下的时候，会通过在DNA复制过程中产生大量的“错误”，以期产生对治疗手段(尤其是治疗药物)的耐药性。

　　SCIENCE:发生耐药,是癌细胞在"求生"

　　任何一个细胞都有求生的本能——癌细胞也不例外。2020年6月刊登于SCIENCE杂志上的一篇文章中指出，当癌细胞感到“危险”(比如暴露于各类癌症治疗手段之下)的时候，就会通过在DNA复制过程中产生大量的错误，进而产生耐药性以求生存。

　　近2/3的致癌突变发生在DNA的复制过程中。与正常的复制相比，发生错误的概率就像是从一套卡片当中抽一张“王”。通过增加这些会导致致癌突变的“错误”的发生数量、或者说增加了“抽卡”的次数，总会有一部分癌细胞最终“抽取”到了这个耐药突变，“抵抗”住了靶向药物的“攻击”，“求生”成功。

　　因此，对于癌症的治疗来说，如何避免耐药，或者在耐药之后更换一种更有效的新治疗方案，是延长患者生存期的要点。

　　同时，随着患者治疗线数的增多，癌细胞的突变类型也会越来越复杂，治疗变得更加困难。

　　研发可以用于抑制这些耐药突变的“第二代”、“第三代”靶向药物是延长患者生存期的一种思路，像这样“接力”使用针对同一靶点的多代药物的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一。

　　但药物研发周期较长，研发出一款疗效显著的药物的难度较大，且序贯的药物通常只能在某些特定的耐药突变型患者当中发挥出最好的疗效，因此序贯疗法并不一定适用于每个类型的患者。

　　除了使用另一款药物延长患者生存期，通过联合用药的方案，在原有方案的基础上“增加一种药物”、以此提升一线治疗的缓解率和缓解时间，也成为了研究者关注的重点之一。

　　靶向+抗血管生成

　　抗血管生成抑制剂也属于靶向治疗药物的一种，但因其效果的特殊性，这类药物与许多其它类型的靶向药物之间具有比较好的协同性。

　　EGFR抑制剂与抗血管生成类药物之间的协同性已经在多项试验当中得到了充分的验证。

　　01、厄洛替尼+贝伐单抗:疾病进展或死亡风险降低40%

　　根据日本进行的Ⅲ期NEJ026试验的研究结果，使用厄洛替尼+贝伐单抗的联合方案治疗Ⅲb或Ⅳ期EGFR突变的非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期为16.9个月，与单用厄洛替尼的13.3个月相比，患者发生疾病进展或死亡的风险降低了40%。

　　02、厄洛替尼+雷莫芦单抗:无进展生存期19.4个月

　　在Ⅲ期RELAY试验(NCT02411448)中，使用厄洛替尼+雷莫芦单抗治疗EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变的非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期为19.4个月，而接受厄洛替尼+安慰剂治疗的患者，中位无进展生存期为12.4个月;增加了雷莫芦单抗之后，患者的无进展生存期延长了半年!

　　目前，厄洛替尼与雷莫芦单抗的联合用药方案已经获得了FDA的批准，作为转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗方案。

　　03、奥希替尼+贝伐单抗:一线治疗无进展生存19个月

　　根据一项日本中心的Ⅱ期研究结果，使用奥希替尼+贝伐单抗治疗EGFR T790M突变的经治非小细胞肺癌患者，整体缓解率为68%，而单独使用奥希替尼的整体缓解率为54%。

　　试验所纳入的患者当中，包括了脑转移患者，以及一部分曾经在前线治疗中使用过VEGF抑制剂(抗血管生成抑制剂)的患者。

　　而近期一项在初治患者中进行的Ⅰ/Ⅱ期实验中，使用奥希替尼+贝伐单抗治疗初治的非小细胞肺癌患者，1年无进展生存率为76%，中位无进展生存期19个月。试验所纳入的患者当中，同样包括了31%的脑转移患者。

　　靶向+化疗

　　使用EGFR抑制剂与化疗联合的方案，同样也是临床研究的重点之一。许多研究证实，这样的联合方案能够延长患者的无进展生存期。

　　01、吉非替尼+培美曲塞:无进展生存18.3个月、总生存41.9个月

　　根据一项来自35个亚洲中心的Ⅱ期临床研究结果使用吉非替尼+培美曲塞治疗未接受过化疗的EGFR阳性非小细胞肺癌患者，中位无进展生存期为15.8个月;而仅接受培美曲塞治疗的患者，中位无进展生存期为10.9个月。

　　在另一项Ⅱ期临床研究中，研究者分析了吉非替尼+卡铂/培美曲塞联合方案与序贯方案治疗非小细胞肺癌患者的疗效。结果显示，使用联合方案治疗，患者的中位无进展生存期为18.3个月，中位总生存期为41.9个月;使用序贯方案治疗，患者的中位无进展生存期为15.3个月，中位总生存期为30.7个月。

　　02、吉非替尼+化疗:无进展生存期翻倍

　　在一项使用吉非替尼+化疗对比吉非替尼单药治疗EGFR阳性的不适合进行根治性治疗的Ⅲb或Ⅳ期非小细胞肺癌患者的临床试验中，吉非替尼+化疗的中位治疗时间为327天，而吉非替尼单药的中位治疗时间为260天。

　　根据目前评估的研究结果，吉非替尼+化疗方案治疗的患者中位无进展生存期为16个月，中位总生存期尚未达到;而接受吉非替尼单药的治疗的患者中位无进展生存期为8个月，中位总生存期为17个月。

　　肺癌专家将这项研究的结果评价为“令人瞩目的”。但在延长生存期的同时，联合方案也会提升治疗中的不良事件发生率。吉非替尼+卡铂/培美曲塞治疗的患者治疗相关不良事件发生率为51%，接受吉非替尼单药治疗的患者，发生率仅为25%。

　　明确分子特征,改进治疗策略

　　随着分子学研究的深入，研究者们已经明确了越来越多可能导致EGFR突变患者接受靶向治疗预后不良的生物标志物，比如WNT/β-catenin、某些细胞周期改变、HER2及MET扩增等等。此外，通过RNA测序还能鉴定出一些特殊的基因融合体，这些融合突变是一类DNA测序无法捕捉到的新型耐药机制。

　　TP53、RB1和NKX2-1同样是可能发生于疾病早期和晚期的突变类型，且其中的某些突变(如PIK3CA)会随着疾病的进展与转移更加频繁地发生。而TP53和RB1这两种突变，已经被证实与非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌的病理变化相关。

　　我们都知道，非小细胞肺癌属于肺癌中治疗方案相对较多、患者生存情况较好的类型，而小细胞肺癌对于各类靶向治疗药物均不敏感，治疗更加困难。早在2019年，来自麻省总医院的专家就已经在一篇发表于Journal of Clinical Oncology杂志上的报告中，阐述了TP53突变导致EGFR突变型非小细胞肺癌患者转化为小细胞肺癌患者的机制。

　　专家指出，接受EGFR抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者，发生小细胞肺癌转化的中位时间为17.8个月;最早于2个月即发生了转化，最晚则是在治疗5年后观察到。

　　这些突变机制都有可能影响治疗方案响应时间，因此，如何针对这些分子特征，更加有效地改善治疗策略，是提升患者响应率、延长患者生存期的关键。

　　目前，临床上还有多项针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者一线联合治疗方案的临床试验，如奥希替尼+雷莫芦单抗(Ⅱ期，NCT03909334)、奥希替尼+贝伐单抗(Ⅲ期，NCT04181060)，奥希替尼+卡帕/培美曲塞(Ⅲ期，NCT04035486)，奥希替尼+卡帕/培美曲塞(EGFR/TP53共突变，Ⅲ期，NCT04695925)等。我们会持续关注这些试验项目进展，及时将最新研究成果带给大家，更多资讯可致电全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)资讯。

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