HER2抑制剂,七款非小细胞肺癌HER2靶向药历时九年,缓解率终于达成了从13%到62%的飞跃

　　在非小细胞肺癌中，HER2基因突变主要分为基因扩增和突变两种类型，均可导致HER2异常激活。其中HER2基因突变的检出率约为1%~2%，HER2突变的检出率约为2%~4%。

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　　由于HER2与EGFR(HER1)同属于HER家族，因此一部分具有泛HER抑制效果的EGFR抑制剂同样可以作用于这一靶点。自2012年的阿法替尼开始，临床上对于HER2阳性非小细胞肺癌的治疗方案研究从未间断，但疗效并不能满足期望。

　　在近九年内，共有七款药物做出了尝试。直到2020年，终于有一款重磅的新药将患者的整体缓解率从13%推进到了61.9%!

　　01、阿法替尼:缓解率13%,总生存期23个月

　　阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的试验最早于2012年报道，随后美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心对27例患者的回顾性分析结果显示，在23例疗效可评估的患者中，整体缓解率为13%，疾病控制率57%;中位缓解持续时间6个月，中位总生存期23个月。

　　阿法替尼是一款EGFR与HER2双靶点的药物，但根据已有的治疗结果，阿法替尼对于HER2阳性的非小细胞肺癌患者缓解率远未能达到预期，疗效并不够理想，仍然需要更多更具靶向性的治疗方案。

　　02、达克替尼:缓解率12%

　　达克替尼是一款泛HER抑制剂，其靶标包括EGFR、HER2以及HER4等。2015年，一项发表于Annals of Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果显示，在26例HER2外显子20突变的患者中，达克替尼治疗的整体缓解率为12%;试验中纳入的另外4例HER2扩增患者均未能达到临床缓解。

　　03、波奇替尼:缓解率50%,中位无进展生存期5.1个月

　　波奇替尼同样为一款EGFR与HER2双靶点的药物。根据2018年WCLC上公开的研究结果，使用波奇替尼治疗HER2外显子20突变的患者，在12例可评估患者中，整体缓解率为60%，中位无进展生存期5.1个月。

　　04、吡咯替尼:缓解率最高53.3%,中位无进展生存期6.4个月

　　吡咯替尼是一款泛HER的小分子多靶点药物，可以抑制EGFR、HER2及HER4。在一项Ⅱ期临床试验中，15例HER2阳性非小细胞肺癌患者接受吡咯替尼治疗，整体缓解率为53.3%，中位无进展生存期6.4个月，中位缓解持续时间为7.2个月。

　　根据2020年发表于Journal of Clinical Oncology杂志上的Ⅱ期研究结果，使用吡咯替尼治疗86例HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为31.7%，中位缓解持续时间7.0个月，中位无进展生存期6.9个月，中位总生存期14.4个月。

　　05、TAK-788:治疗HER2突变患者疗效尚未公开

　　TAK-788是一款新兴在研药物，为EGFR和HER2双靶点的小分子抑制剂。目前，这款药物治疗EGFR外显子20插入突变患者的整体缓解率可以达到43%，疾病控制率86%，中位无进展生存期7.3个月;治疗HER2阳性患者的疗效尚未公开。

　　06、T-DM1:缓解率20%,总生存期15.3个月

　　T-DM1是HER2最具代表性的抗体-药物偶联物(ADC)之一，目前主要在乳腺癌的治疗中取得了较好的疗效，在肺癌适应症上疗效比较有限。

　　根据日本中心的结果，T-DM1治疗免疫组化(ICH)3+、2+和外显子20突变的HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为6.7%;中位随访9.2个月时，患者的中位无进展生存期为2.0个月，中位总生存期为10.9个月。

　　根据美国杜克大学研究的结果，治疗ICH3+的患者整体缓解率为20%，中位无进展生存期2.6个月，中位总生存期为15.3个月;治疗ICH2+的患者，整体缓解率为0%，中位无进展生存期2.7个月，中位总生存期12.2个月。

　　根据美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究结果，治疗经治的HER2扩增肺腺癌患者的整体缓解率为44%。

　　整体来说，T-DM1治疗HER2阳性非小细胞肺癌的疗效比较有限。但纪念斯隆凯瑟琳癌症中心的研究结果仍然具有一定的优势，有进行进一步研究的价值。

　　07、Enhertu:缓解率61.9%,无进展生存14个月

　　Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(Enhertu，DS-8201)同样是一款靶向HER2的ADC药物，目前已经获批了乳腺癌和胃癌的适应症。

　　在最近一届世界肺癌大会上，研究者公开了Enhertu治疗非小细胞肺癌的最新研究结果。DESTINY-Lung01试验(NCT03505710)的研究结果显示，接受治疗的患者整体缓解率为61.9%，其中完全缓解率为2.4%，疾病控制率达到了90.5%;中位随访8个月时，患者的中位无进展生存期为14个月，中位缓解持续时间及总生存期尚未达到。

　　这是目前为止HER2抑制剂(包括ADC药物)治疗非小细胞肺癌的临床试验中，纳入患者数量较多、且疗效比较显著的一项。目前，Enhertu已经在非小细胞肺癌适应症上取得了突破性疗法指定，即将在后期试验中针对更大的患者群体进行研究。

　　七款药物、历时九年,从13%到62%的跨越

　　作为一种重要的癌症驱动基因，HER2在包括乳腺癌、胃癌、食管癌等多种癌症的治疗当中已经取得了广泛的认可，疗效显著。但在肺癌当中，尚未有药物获得正式批准。

　　整体来说，既往的药物研究以及小型研究的结果很难支持HER2抑制剂成为晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗选择。但DESTINY-Lung01研究的结果为第二代ADC药物Enhertu的疗效提供了佐证，几乎与EGFR等其它常见类型非小细胞肺癌患者的疗效持平。再加上几款缓解率达到了30%~40%以上的靶向药物，可以说HER2阳性非小细胞肺癌患者的治疗前景是非常光明的。

　　我们期待更多大型试验的数据，尤其是Enhertu的进一步试验结果公开，为HER2阳性患者提供更多治疗选择。

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