广谱靶向抗癌药物,ROS1、ALK、NTRK基因突变靶向药物Repotrectinib(TPX-0005)客观缓解率高达91%

　　在这两天刚刚结束的世界肺癌大会上，新一代广谱抗癌药TPX-0005的数据一公布，就引起了巨大的轰动，成为了会议最大的亮点之一，同时癌友圈中刷屏。因为这款新药对于特定突变的ROS1阳性患者，客观缓解率达到了91%，创下了新的最高纪录，并且超越了“治愈系”抗癌药恩曲替尼，或将成为下一个抗癌“传奇”!

　　Repotrectinib创下客观缓解率91%新纪录

　　Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005，下文统一用Repotrectinib)是近两年及拉罗替尼和恩曲替尼后，又一热门的新一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可有效靶向作用于ROS1和TRK A/B/C，对于未使用过靶向治疗或已经使用过靶向治疗的患者均有治疗潜力。在体外和体内的临床试验证实，Repotrectinib的抗ROS1能力可以达到恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)和克唑替尼的90倍以上!

　　在此前公布的2期研究TRIDENT-1的中期数据显示，对于初治的ROS1阳性非小细胞肺癌，客观缓解率高达86%!基于此，美国食品药品监督管理局(FDA)授予其突破性治疗指定称号，有望加快对Repotrectinib的审批上市。

　　在本次世界肺癌大会上，Repotrectinib更新了代号为TRIDENT-1的I/II期研究中，针对初治的ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者队列中期数据，结果非常振奋人心!

　　第2阶段确认的客观缓解率93%;合并阶段1/2确认的客观缓解率为91%。

　　大约40名ROS1阳性TKI初治非小细胞肺癌患者现已纳入1/2 TRIDENT-1研究阶段。

　　截止到2020年12月31日，TRIDENT-1中期数据分析包括了这项研究第1阶段和第二阶段进行了2次基线后扫描的22例ROS1阳性的初始非小细胞肺癌患者接受TPX-0005之后的客观缓解率，另外还包括185例来自I期和II期部分患者的安全性分析。

　　客观缓解率(ORR)：

　　在第二阶段治疗的15位患者中，有14位患者响应，临床确认的客观缓解率(ORR)高达93%。另1名无反应者仍在治疗中，处于病情稳定状态，肿瘤缩小了13%。值得一提的是，其中一名患者出现完全缓解，这意味着影像学检查证实病灶已经完全消失!阶段1/2合并的22名患者中，有20例患者响应，临床确认的客观缓解率(ORR)高达91%，再次超越了之前86%的记录。

　　治疗持续时间：

　　在I期部分给药等于或高于II期部分剂量的7例患者中，治疗持续时间为10.9至37.3个月，中位数为30.9个月，其中4例患者的治疗时间超过30个月。

　　安全性：

　　在研究的I期部分和II期部分治疗的185例患者中，repotrectinib的耐受性普遍良好。治疗相关不良事件(TRAE)多为1级或2级，无4级或5级。这些据证实，repotrectinib有可能成为ROS1阳性，初治的晚期非小细胞肺癌患者的最佳方案!

　　初识Repotrectinib(代号为TPX-0005)

　　Repotrectinib(瑞波替尼，代号TPX-0005)是美国TP Therapeutics公司研发的第二代ALK/ROS1/TRK抑制剂，也是新一代的广谱抗癌药，临床证实其抗ROS1能力可以达到克唑替尼和恩曲替尼(Entrectinib，Etreso)的90倍以上!抗TRK的能力是拉罗替尼(Larotrectinib，Vitrakvi)的100倍!

　　这款全新一代的ROS1，pan-TRK和ALK抑制剂，是一种经过特殊设计的低分子量大环TKI，具有高度选择性，对ROS1，TRKA-C和ALK具有很高的效力。最重要的是，repotrectinib 能够克服临床中出现的所有已知ALK,ROS1和NTRK耐药问题。

　　它长这个样子：

　　▲Repotrectinib的分子结构式

　　实际上，对于具有ALK，ROS1或NTRK1–3重排的患者来说，近年来上市的多款靶向药物如克唑替尼，布加替尼，劳拉替尼，恩曲替尼，拉罗替尼已经让生存期显著延长，但是靶向药无法避免的问题就是出现耐药，出现新的突变。比如，在ALK重排的患者中使用艾乐替尼和色瑞替尼治疗后，大约三分之一的患者出现ALK G1202R。在ROS1融合的患者中，接受克唑替尼治疗后三分之一的患者出现现ROS1 G2032R，还有5%的患者会出现ROS1 D2033N。对于NTRK融合的患者接受恩曲替尼治疗后可能出现新的TRKA G595R和TRKC G623R变异。临床上没有很好的治疗方案。repotrectinib的出现让这部分耐药的患者重拾希望!

　　对多种癌症有效!Repotrectinib成为下一代广谱抗癌新星

　　目前Repotrectinib在ROS1、NTRK和ALK阳性的各类实体瘤中显示出强大的抗癌活性。我们来看下文献中公布的成功案例：

　　01、晚期非小细胞肺癌肿瘤缩小80%

　　69岁的M女士在确诊为非小细胞肺癌后出现肝转移和多发性脑转移，经过基因检测后发现存在CD74-ROS1重排，于是M女士参加了I期repotrectinib试验，在每天接受一次40 mg repotrectinib治疗后15个月，肿瘤已经缩小了80%!(PR(-80%))，截至文献发表时，M女士已经持续缓解20月。

　　02、非小细胞肺癌克唑替尼耐药

　　一位ROS1+患者在克唑替尼治疗后出现复发，复查时发现脑部有多个无明显症状的脑转移病灶，于是开始接受每天40–240 mg repotrectinib治疗，在16个月时，肿瘤缩小了40%(PR(−40%))。

　　不管是初治还是经治，这两位为患者的持续缓解时间都超过了15个月。

　　03、晚期肺癌完全缓解

　　49岁的W女士在2012年确诊为ROS1融合IV期NSCLC，接受克唑替尼治疗5年出现耐药，2016年检测发现一种新的突变，ROS1G2032R，于是开始接受保底药物劳拉替尼的治疗，仅4个月就出现耐药，临床上没有适合的治疗方案，W女士参加了repotrectinib的临床试验，在用药第二周出现部分缓解，第六周100%的肿瘤全部消退，截至文献发表时仍在接受治疗。

　　04、NTRK融合分泌性唾液腺癌肿瘤缩小82%

　　44岁的C先生于2012年10月出现腮腺肿块，手术后病理确诊为分泌性唾液腺癌(MASC)，2015年肿瘤复发，基因检测发现ETV6-NTRK3重排，于是C先生入组了恩曲替尼的临床试验，半年的部分缓解后出现了耐药，于是又参加了repotrectinib(每天一次40 mg)的I期试验中。在给药的最初几天内，对repotrectinib的反应迅速而显着，治疗8周后出现部分缓解(PR)，多个病灶缩小，包括右脸颊，颈淋巴结，胸壁结节以及肺和胸膜结节，肿瘤缩小了82%。截至文献发表时患者仍在接受治疗已经17个月以上。

　　05、NTRK融合甲状腺癌

　　68岁的A女士2017年确诊为NTRK融合晚期甲状腺癌，接受全身化疗后，2019年2月开始160 mg QD的剂量使用repotrectinib，第6周肿瘤缩小68%。

　　06、ROS1融合非小细胞肺癌脑转移

　　41岁的N女士确诊为CD74–ROS1重排非小细胞肺癌。2016年6月开始使用克唑替尼治疗，一年后病情出现进展，基因检测后发现CD74–ROS1和新的ROS1 G2032R 变异。N女士参加了repotrectinib试验，接受治疗后肿瘤缩小36.6%，反应持续时间为7.4个月。

　　案例还有很多我们就不一一介绍了，感兴趣的病友可以咨询全球肿瘤医生网医学部。

　　好消息!Repotrectinib国内临床试验正式招募患者啦

　　目前repotrectinib已获四项FDA特别审批通道认证。在中国，作为致癌驱动基因改变，ROS1重排大约占晚期NSCLC患者的2%至3%，NTRK大约占其它晚期实体瘤患者的0.5%。2020年7月，再鼎医药宣布与Turning Point Therapeutics签订独家授权许可协议，在中国内地、香港、台湾和澳门地区开发和商业化repotrectinib。

　　好消息是Repotrectinib的全球II期注册研究TRIDENT-1已经正式在国内开始开始招募患者了，这意味着国内的患者有机会免费接受最前沿抗癌药物的治疗，想参加的患者尽快联系全球肿瘤医生网医学部吧!

　　申请流程：需要申请临床试验的患者需将基因检测报告、病理报告提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估(照片发送至doctor.huang@globecancer.com，邮件中留下联系方式或直接致电医学部4006667998)，我们的专家将为您全面分析解读检测报告，一个工作日内电话联系推荐新药及用药方案，并匹配适合入组的临床试验项目。

　　参考资料：

　　https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/8/10/1227

　　https://tptherapeutics.com/file:///C:/Users/Rossy/Desktop/TRIDENT-1-ESMO-2019-PRINTING-09_17_2019%20(2).pdf

　　https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/13/3287

　　https://ir.tptherapeutics.com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-reports-updated-interim-data