WCLC前瞻|2021年世界肺癌大会(WCLC)肺癌酪氨酸激酶受体(MET、C-MET)抑制剂和肺癌临床试验给患者带来全新的希望

　　本年度的第二十一届世界肺癌大会(WCLC)预计于2021年1月28日至30日期间以线上的方式举行。这是一次全球性的大型专业会议，由国际肺癌研究协会(IASLC)主办，来自全球各地的专业研究者将携最新研究成果参与其中。

　　基因药物汇为大家整理了即将在本届WCLC上公开的多项重磅研究及与中国患者切身相关的研究成果，希望能为患者们抗癌提供助力。

　　根据目前已有的文献，MET突变在非小细胞肺癌中的检出率差异非常大，从2%~25%都有文献报道，多数研究的结果在2%~5%之间。但不可否认的，这是非小细胞肺癌精准治疗的重要靶标之一。

　　一年一度的世界肺癌大会(WCLC)是肺癌领域最重要的盛会之一，众多肺癌专家携最新、最前沿研究成果亮相，为肺癌治疗的发展指出了最新的方向。基于已经公开的研究摘要，我们重点关注了与MET突变型非小细胞肺癌相关的5项研究。

　　MET:检出率较低,现有常用方案治疗生存期不理想

　　1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体(c-MET，MET)编码基因鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了MET基因突变可能导致的原发肿瘤，包括肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。

　　关于MET基因突变在非小细胞肺癌中的检出率，不同人群的统计结果相差非常大。在本届WCLC上，两项基于人群的统计学研究分别观察了在欧美非小细胞肺癌患者中MET外显子14(MET ex14)跳跃突变患者的检出率以及治疗结局，和中国MET突变非小细胞肺癌患者的疾病特点。

　　来自欧美人群的统计结果显示，在1934例受试患者中，MET ex14跳跃突变占2.2%(43/1934)。

　　其中33例患者接受了全身治疗，24例在一线或二线治疗中选择了克唑替尼;可评估患者的疾病控制率为54.2%，整体缓解率21%;中位停药时间2.2个月。

　　11例患者接受了铂类化疗，整体缓解率9%，疾病控制率73%;中位停药时间2.8个月。

　　14例患者接受了免疫治疗，整体缓解率7%，疾病控制率50%;中位治疗终止时间2.4个月。

　　将所有线的全身治疗方案计算在内，发生了MET ex14跳跃突变的患者，接受了治疗后的中位总生存期为14.6个月。

　　整体来说，这一类型的MET突变患者的治疗情况并不能让人满意，缓解率较低，因疾病进展、耐药、不耐受或死亡等原因终止治疗的时间也比较短，患者生存期并不理想。

　　基于中国患者的统计分析了MET突变患者的基本特征。作者指出，通过免疫组化(IHC)检出的c-MET阳性患者在非小细胞肺癌中约占25%。

　　研究选取了196例来自中国的c-MET阳性非小细胞肺癌患者，分析结果显示，达到c-MET染色中等强度的患者占67.3%(132/196)，其中c-MET 2+占50.8%(67/132)。所有患者均为肺腺癌。

　　但在这些患者中，检测发现c-MET通路异常激活仅5例，占3.8%;c-MET激活是MET抑制剂最明确的治疗靶标。

　　整体来说，MET突变患者在所有非小细胞肺癌患者当中的占比并不高，且采用现有的常用方案进行治疗的效果并不理想，患者的治疗需求远未得到满足。

　　原发、耐药全面覆盖,缓解率最高达到67%

　　目前，MET抑制剂研究发展迅速，获批上市以及进入临床阶段的新药越来越多，患者的治疗选择日趋丰富。在本届WCLC上，几款重磅新药都公开了最新的研究数据。

　　01、特普替尼:治疗脑转移患者整体缓解率52.4%,疾病控制率76.2%

　　特普替尼(Tepmetko，Tepotinib)是是全球首个获批用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂药物，于2020年3月在日本获批上市，目前已经获得了FDA授予的突破性疗法称号。本届WCLC上，研究者公开了特普替尼治疗发生了脑转移的MET ex14跳跃突变患者的临床前及临床疗效。

　　临床研究结果显示，试验纳入的患者共146例，其中21例基线时存在脑转移。脑转移患者接受特普替尼治疗的全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率76.2%;中位缓解持续时间9.5个月，中位无进展生存期9.5个月。

　　在全部146例患者中，全身疾病客观缓解率为45.2%，疾病控制率为69.9%。

　　整体来说，基线存在脑转移的患者与不存在脑转移的患者疗效相当。这说明特普替尼对于脑转移患者的整体疗效较好，研究者指出，后续研究将进一步分析特普替尼对于脑转移患者脑内病灶的治疗效果。

　　02、卡马替尼:亚洲患者缓解率45%,治疗时间11.9周

　　卡马替尼(Tabrecta，Capmatinib)是首款正式获得了FDA批准用于治疗非小细胞肺癌的MET抑制剂，于2020年5月上市。在本届WCLC上，研究者公开了卡马替尼治疗亚洲患者的疗效。

　　结果显示，亚洲亚组患者共76例，非亚洲患者258例。其中，亚洲亚组的患者中位治疗时间11.9周，整体缓解率45%;非亚洲患者中位治疗时间16.1周，整体缓解率49.4%。

　　在安全性方面，两个亚组的患者不良事件发生率相仿，其中最常见的不良事件包括血肌酐升高(36.8% vs 14.3%)、恶心(31.6% vs 33.7%)、外周水肿(28.9% vs 45.3%)、呕吐(22.4% vs 17.8%)和食欲下降(21.1% vs 10.1%)。整体来说，亚洲患者的不良事件具有一定的独特性，但其基本类型与非亚洲患者相似。

　　03、奥希替尼+沃利替尼:EGFR耐药患者缓解率最高67%

　　奥希替尼(Osimertinib，Tagrisso)为最具代表性的第三代EGFR抑制剂，其一线及后线治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者的疗效已经获得了广泛的认可。

　　但患者在接受包括奥希替尼在内的各类EGFR抑制剂治疗后，发生耐药的风险仍然存在。10%~20%的EGFR抑制剂耐药表现为MET扩增突变，对第三代EGFR抑制剂(比如奥希替尼)耐药的患者中MET异常的比例更是高达25%。

　　沃利替尼(Savolitinib，Volitinib)是一款我国药企与阿斯利康联合研发的国产创新药物，为首款国产MET抑制剂。为了应对MET耐药突变，研究者尝试了奥希替尼+沃利替尼的联合治疗方案。

　　在本届WCLC上，研究者公开了TATTON试验(NCT02143466)中两个队列的研究结果。所有患者均为局部晚期或转移性非小细胞肺癌，MET扩增或过表达阳性，EGFR阳性或曾经接受过EGFR抑制剂治疗。研究结果显示：

　　B组(80 mg奥希替尼+600/300 mg沃利替尼)

　　曾经接受过第三代EGFR抑制剂治疗的患者，整体缓解率33%;

　　未接受过第三代EGFR抑制剂治疗，T790M突变阴性的患者，整体缓解率65%;

　　未接受过第三代EGFR抑制剂治疗，T790M突变阳性的患者，整体缓解率67%;

　　D组(80 mg奥希替尼+300 mg沃利替尼)

　　未接受过第三代EGFR抑制剂治疗，T790M突变阴性的患者，整体缓解率62%。

　　MET既是一种原癌突变，又是一种比较常见的耐药突变，EGFR抑制剂、ALK抑制剂等多种靶向药物治疗耐药都可能是MET突变导致。TATTON试验的结果，很可能能够为这部分耐药患者的治疗提供指导意义。

　　新药研发进展迅速,临床试验招募中

　　除了上述两款“外国药”，以及沃利替尼这款已经取得了一定的临床成果的国产药物，目前我国自主研发的在研新药同样成果丰硕，如已经进入了Ⅱ期临床试验阶段的新药伯瑞替尼(Bozitinib)。

　　根据2020年AACR年会上公开的Ⅰ期临床试验结果，我国自主研发的伯瑞替尼治疗MET突变患者整体缓解率达到30.5%，疾病控制率高达94.4%。各亚组的分析结果显示，MET过表达患者的整体缓解率为30.6%，MET扩增患者的整体缓解率为41.2%，MET 14外显子跳跃突变患者的整体缓解率达到了66.7%。

　　其中，每日2次接受200 mg剂量药物治疗的11例患者，整体缓解率高达72.7%，疾病控制率达到100%。

　　目前，包括伯瑞替尼在内的多款药物的临床试验均在招募国内患者。有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)进行咨询，或将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至新药招募中心邮箱(doctor.huang@globecancer.com)进行申请。