靶向加抗血管生成治疗,EGFR耐药突变,靶向联合抗血管生成治疗EGFR T790M基因突变耐药患者缓解率68%

　　根据发布于最新一期《JAMA Oncology》杂志上的最新研究阶段性成果，与单独使用奥希替尼相比，发生了EGFR抑制剂耐药的EGFR T790M突变型患者接受奥希替尼+贝伐单抗治疗，在缓解率方面取得显著提升，但无进展生存期并未取得统计学上的明显改善。

　　T790M突变是第一、二代EGFR抑制剂最常见的耐药类型，也是第三代EGFR抑制剂奥希替尼最重要的适应症之一。第二代EGFR抑制剂厄洛替尼与抗血管生成抑制剂雷莫芦单抗的联合用药组合曾取得显著的疗效突破，并跻身一线治疗方案。以此为思路，使用奥希替尼联合贝伐单抗改善患者生存期的临床试验受到了重视。

　　缓解率领先,但无进展生存期未取得改善

　　研究中共纳入87例患者，均为曾经接受过前代EGFR抑制剂(不包含第三代EGFR抑制剂)治疗，疾病进展且发生了EGFR T790M耐药突变的晚期肺腺癌患者。

　　其中，81例患者参与了Ⅱ阶段的试验，对比奥希替尼单药及奥希替尼+贝伐单抗联合方案治疗的疗效。

　　01、缓解率：68% vs 54%

　　在缓解率方面，接受奥希替尼+贝伐单抗治疗的患者，整体缓解率达到了68%，显著超过了奥希替尼单药治疗的54%。

　　这意味着，贝伐单抗的加入，使更多患者对于治疗方案取得了响应。更多患者的病灶缩小程度突破了30%这个坎，换句话说，有更多的患者能够从治疗中获益。

　　02、无进展生存期:9.4个月 vs 13.5个月

　　但在生存期方面，联合治疗方案并没有展现出同样显著的优势。奥希替尼+贝伐单抗治疗患者的中位无进展生存期为9.4个月，奥希替尼单药治疗的中位无进展生存期却达到了13.5个月。

　　尽管有更多的患者对联合治疗有响应，但这种响应的持久性显然并不尽如人意。根据图形分析，接受联合治疗的患者在治疗早期、即治疗6个月时无进展生存率与奥希替尼单药治疗差别并不大，但在治疗6~12个月期间迅速下降。

　　03、治疗失败时间:8.4个月 vs 11.2个月

　　联合治疗的中位治疗失败时间为8.4个月，同样短于奥希替尼单药的11.2个月。

　　而治疗失败时间更短，意味着接受奥希替尼+贝伐单抗治疗的患者，尽管取得临床缓解的比例更高，但这部分缓解并不够持久。

　　04、总生存期:未达到 vs 22.1个月

　　在总生存期方面，两种治疗方案的中位无进展生存期差别不大。奥希替尼单药治疗的中位总生存期为22.1个月，奥希替尼+贝伐单抗联合方案治疗的中位总生存期尚未达到。

　　尽管数据差别不大，但从目前已有的图像上分析，联合治疗方案带来的总生存期数据有望超过奥希替尼单药治疗。

　　更多人获益还是获益者更长生存

　　目前，奥希替尼是最具代表性的第三代EGFR抑制剂，在前期试验中的中位无进展生存期约为10个月。考虑到奥希替尼单药治疗的耐受性，必须采取一种新的治疗策略来延迟耐药的进展。

　　奥希替尼+贝伐单抗并非“靶向+抗血管”的第一次尝试。早在著名的RELAY试验中，研究者就曾经尝试过厄洛替尼+雷莫芦单抗的联合用药方案并取得了成功，在无进展生存期和总生存期方面均取得了显著的改善。这项研究的结果为厄洛替尼+雷莫芦单抗的组合获得FDA的批准提供了依据，成为了患者一线治疗的另一种选择。

　　本项奥希替尼+贝伐单抗的临床试验效仿了RELAY试验的设计，希望能够通过抗血管生成药物的加入来提升奥希替尼对于耐药T790M突变类型患者的疗效。

　　而试验的结果具有一定的两面性，联合治疗方案的缓解率更高，但在作为最重要的评价依据之一的无进展生存期方面并未取得突破。尽管如此，根据目前已有的临床研究数据分析，联合治疗方案很有可能能够取得较长的总生存期。

　　根据前期研究的风险比计算，研究者预计奥希替尼+贝伐单抗的联合治疗方案将使患者的无进展生存期比奥希替尼单药治疗延长约7.4个月，但实际试验结果远未达到。是使更多人获益，还是使获益者获得更长的无进展生存期或更长的总生存期，或者如何能够同时提升这几项数据，是联合用药方案试验应当考虑的重要问题。

　　目前临床上还有其它各类奥希替尼联合治疗方案的研究。

　　根据FLAURA试验及其它试验的结果，EGFR抑制剂联合化疗的方案同样能为患者的生存期带来改善。通常情况下，我们会在患者的二线治疗中使用化疗，如今的新思路是，将化疗添加到EGFR抑制剂治疗的方案中。这种方案曾经为第一代EGFR耐药的患者带来无进展生存与总生存期的改善，根据这种思路，目前的FLAUR2试验正在对比奥希替尼与奥希替尼+化疗方案的疗效。

　　联合方案与新药研发:应对耐药的两种思路

　　研究奥希替尼联合用药方案的主要目的是延长患者的获益时间或无进展生存期，延迟耐药或疾病进展发生的时间。而目前临床上，应对耐药的最主流思路仍然是研发针对耐药突变的下一代药物。

　　第三代EGFR-TKI耐药后最常见的突变类型为Del19/T790M/C797S及L858R/T790M/C797S三突变，约占20%~40%左右，目前市面上已有的药物对于此类患者治疗效果欠佳。

　　能够抑制这些突变型的靶向药被称为第四代EGFR抑制剂，目前均处于临床前研究阶段。在此前，首款真正面世的第四代EGFR抑制剂是由我国正大天晴药业自主研发的TQB-3804，已经在实验室研究与动物试验中展现出了良好的疗效，但距离真正走上临床，还有一定的距离。

　　BLU-945同样是一款正在研发阶段的第四代EGFR抑制剂药物，对于各类T790M/C797S功法突变有较好的抑制效果，目前已经在临床前研究及小鼠试验中取得了较明显的效果。

　　除此以外，联合用药的思路也获得了广泛的重视。ORCHARD研究是一项针对奥希替尼耐药后患者的极具个体化特点的研究方案，很有潜力。

　　研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检，并根据活检结果施与治疗。比如，一部分患者耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(一种MET抑制剂)的治疗方案;一部分患者发生了EGFR C797S突变，那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗;发生了RET融合突变的患者，将得到奥希替尼+塞尔帕替尼(Selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292)的治疗。

　　这是一项真正个性化的研究，方案并不复杂，但是能够针对每位患者各自不同的耐药机制施与合适的方案。我们非常期待这项研究的结果。

　　可以肯定地说，这种个性化的治疗思路，必将成为未来研究的重要方向。

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