2020年非小细胞肺癌EGFR基因突变靶向药物、靶向联合疗法治疗、序贯疗法治疗最新进展盘点

　　EGFR是非小细胞肺癌中阳性率最高的突变位点之一，也是新药物与新疗法研发最为丰富的靶点之一。2020年，肺癌靶向治疗蓬勃发展，EGFR突变型肺癌的治疗也迎来了一个新的高峰。

　　纵观全年的EGFR突变型肺癌治疗发展，我们可以明确地看出三大特点：EGFR突变中的罕见突变亚型正在成为新药研发的重心;第四代EGFR抑制剂的研发在进行，但更多的重心放在了联合用药方案及序贯治疗方案上;除了EGFR抑制剂最常用的“搭档”抗血管生成药和化疗药以外，免疫药物也在加入EGFR靶向治疗的“战场”。

　　针对这几个方面，基因药物汇为大家详细整理了这一年内最新的进展，希望大家可以带着更多的希望进入全新的2021年。

　　新药:罕见突变亚型成为新药研发重点

　　在2020年公开最新研究成果的EGFR抑制剂中，有三款新药展现出了值得重视的潜力。其中两款药物靶向的是EGFR突变型中的罕见亚型外显子20插入突变(EGFR ex20ins)，其中一款为双特异性抗体药物;另一款药物靶向外显子18突变外显子的抑制剂同样为双靶点药物，曾经在HER2阳性乳腺癌的治疗中展现出了不错的疗效。

　　01、Amivantamab:缓解率41%

　　Amivantamab(JNJ-6372，JNJ-61186372)为EGFR-MET双特异性抗体，是2020年最吸引眼球的几款新药之一。相信很多患者对于JNJ-6372这个名字并不陌生，JNJ-6372于今年3月获得了FDA突破性指定，10月在中国进入了突破性治疗药物的批准程序;12月，这款药物已经向FDA提交了申请，预计将于明年上半年内得到批复。

　　根据2020年ASCO上公开的Ⅰ期CHRYSALIS试验早期数据，JNJ-6372治疗的整体缓解率为36%;此外，在曾经接受过铂类化疗的患者中，整体缓解率为41%。

　　02、Mobocertinib:客观缓解率43%,疾病控制率86%

　　2020年4月28日，FDA授予Mobocertinib(TAK-788)突破性治疗指定，用于EGFR ex20ins突变型非小细胞肺癌的治疗。

　　根据最新公开的研究结果，Mobocertinib治疗EGFR ex20ins突变型非小细胞肺癌，客观缓解率43%，疾病控制率86%;中位缓解持续时间达到13.9个月，中位无进展生存期7.3个月。

　　长期以来，EGFR ex20ins突变型患者的治疗情况并不理想。响应率最高的培美曲塞类化疗，中位无进展生存期也仅有5.5个月;采取响应率较低的化疗方案，患者中位无进展生存期仅3个月。今年内公开了临床数据的两款新药，为这部分患者带来了全新的希望。

　　03、来那替尼:拓展全新肺癌适应症

　　来那替尼(Neratinib，Nerlynx)为EGFR/HER2双靶点药物，已经获批用于治疗HER2阳性乳腺癌患者。根据Ⅱ期SUMMIT试验的结果，使用来那替尼治疗EGFR ex18突变的转移性非小细胞肺癌患者，展现出了初步的疗效。

　　结果显示，在10例病灶可评估的患者中，6例(60%)的患者达到了临床部分缓解，整体临床获益率为80%;患者的中位缓解持续时间为7.5个月，中位无进展生存期9.1个月。

　　EGFR ex18突变在全部EGFR突变中约占3%~5%，最常见的类型为G719X和E709X。此类突变型的患者对于第一代EGFr抑制剂的敏感性较差。

　　来那替尼是一款已经获批上市的“旧”药物，于2017年获批了乳腺癌适应症。作为一款双靶点药物，来那替尼的潜力继续被发掘，终于在非小细胞肺癌的治疗中展现出了一定的潜力。

　　新组合:联合与序贯成为未来研究的重心

　　除了对于比较罕见的突变亚型的研究，针对已有药物的联合用药方案及序贯方案的研究也成为了今年肺癌EGFR抑制剂研究的重点。越来越多的新组合开始走入临床，除了研究成果最丰富的靶向+化疗、靶向+靶向方案以外，靶向+免疫的方案也开始受到了关注。

　　01、奥希替尼耐药后的治疗:对联合方案潜力的再一次发掘

　　奥希替尼(Osimertinib，Tagrisso)是目前临床上最常用的第三代EGFR抑制剂除了常见的EGFR突变类型，如外显子18、19、21的突变型等以外，还能够有效抑制常见的EGFR耐药突变T790M，显著延长第一、二代EGFR抑制剂耐药患者的生存期。

　　除了耐药患者，奥希替尼在初治患者中也取得了非常显著的疗效。根据Ⅲ期FLAURA研究的结果，使用奥希替尼作为一线治疗方案，在无进展生存和总生存期方面比第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼均有显著改善，能够将患者发生疾病进展或死亡的风险降低54%。

　　但同时，在奥希替尼取得广泛临床应用之后，第三代EGFR抑制剂耐药的问题也逐渐凸显。

　　针对奥希替尼耐药后治疗方案的临床试验很多。在2020年肺癌研讨会上，来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的专家Helena A. Yu，针对多项奥希替尼耐药后的联合用药方案临床试验，做出了点评。

　　奥希替尼+抗血管生成药

　　Yu博士指出，在新一代EGFR抑制剂尚未问世前，早期研究策略曾考虑向已经耐药的EGFR抑制剂治疗方案中添加一些其他的治疗方案，以达到治疗的目的，比如EGFR抑制剂联合化疗或VEGF抑制剂(也就是我们常说的抗血管生成抑制剂，相关内容可以参看《攻其必救、断其粮草!抗血管生成药的抗癌“兵法”，你看穿了第几层?》)等。比如在第一代EGFR抑制剂耐药患者中，早期研究曾经尝试过厄洛替尼+贝伐单抗的方案。

　　此后，一项名为RELAY的研究启动，尝试了雷莫芦单抗+厄洛替尼的联合用药方案，并取得了成果，患者在无进展生存与总生存期方面均取得了改善。这项研究的结果为厄洛替尼+雷莫芦单抗的组合获得FDA的批准提供了依据，成为了患者一线治疗的另一种选择。

　　Yu博士指出，这些早期研究同样为如今新一代EGFR耐药的后续治疗方案提供了思路。在目前已经进行或正在筹备的试验研究中，即将开放招募的ECOG试验值得重视。参考RELAY试验的成功，研究者将试验设计为奥希替尼与奥希替尼+贝伐单抗的疗效对比试验。

　　奥希替尼+化疗药

　　除此以外，根据FLAURA试验及其它试验的结果，EGFR抑制剂联合化疗的方案同样能为患者的生存期带来改善。通常情况下，我们会在患者的二线治疗中使用化疗，如今的新思路是，将化疗添加到EGFR抑制剂治疗的方案中。这种方案曾经为第一代EGFR耐药的患者带来无进展生存与总生存期的改善，根据这种思路，目前的FLAUR2试验正在对比奥希替尼与奥希替尼+化疗方案的疗效。

　　奥希替尼的其它个性化治疗方案

　　Yu博士提到，针对奥希替尼耐药后患者还有一项很有潜力的研究，即ORCHARD研究。与其它研究不同，这是一项极具个体化的研究方案。

　　研究中，所有受试的奥希替尼耐药患者都会再次接受活检，并根据活检结果施与治疗。比如，一部分患者耐药表现为MET扩增，那么他们会接受奥希替尼+沃利替尼(一种MET抑制剂)的治疗方案;一部分患者发生了EGFR C797S突变，那么他们将得到奥希替尼+吉非替尼的治疗;发生了RET融合突变的患者，将得到奥希替尼+塞尔帕替尼(Selpercatinib，RETEVMO，LOXO-292)的治疗。

　　这是一项真正个性化的研究，方案并不复杂，但是能够针对每位患者各自不同的耐药机制施与合适的方案。我们非常期待这项研究的结果。

　　可以肯定地说，这种个性化的治疗思路，必将成为未来研究的一大方向。

　　02、OPAL试验:奥希替尼+化疗挑战前线治疗

　　OPAL是一项探索奥希替尼+铂类化疗方案治疗未经治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性试验。基于NEJ009试验等其它试验的结果，研究者认为靶向+化疗的方案应用于前线同样能够延长患者对于治疗的响应时间。

　　根据目前已经公开的初步研究数据，奥希替尼+顺铂或卡铂治疗展现出了较好的安全性。目前，OPAL试验还在进行当中，有望在未来公开更多研究数据。

　　03、现实世界应用结果:"2+3"总生存期获益近4年

　　根据一项最新公开的现实世界研究，第三阶段的GioTag研究的结果，使用阿法替尼(Afatinib，Gilotrif)+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，可使患者的中位总生存期获益达到接近4年。作为现实世界应用试验，这一研究充分考虑了在实际临床应用的情况下患者对于治疗方案的承受能力。

　　分析结果显示，“2+3”方案的中位总生存期为47.6个月，预估2年总生存率为85%;目前的数据成熟度仅有35%，还有很大的提升空间。

　　在129例患者中，中位治疗失败时间为28.4个月;其中阿法替尼的中位治疗失败时间为11.3个月，奥希替尼的中位治疗失败时间为15.0个月，两阶段治疗之间的中位间隔时间为22天。

　　分析不同亚组患者的数据，其中EGFR 19缺失突变型患者的中位治疗失败时间为30.3个月;ECOG评分0~1分的患者中位治疗失败时间为32.7个月;年龄不小于65岁的患者中位治疗失败时间为34.1个月。

　　年龄小于65岁的患者中位治疗失败时间为28.4个月;ECOG评分2分的患者，中位治疗失败时间也达到了22.6个月。

　　根据前期发布的中期研究数据结果，EGFR T790M突变型患者，中位总生存期为41.3个月，2年生存率为80%;EGFR 19缺失突变型患者的中位总生存期为45.7个月，2年生存率为82%。

　　我们知道，像这样“接力”使用针对同一靶点的多代药物的治疗方式，在癌症治疗中同样被称为“序贯”治疗方案，是延长患者生存期的有效手段之一，同样也是最有可能“克服”癌症患者耐药的治疗方案。

　　从2019年肺癌大会上公开的EGFR突变患者“1+3”序贯治疗方案中位总生存期58.0个月，到今年公开的“2+3”序贯治疗方案，我们相信未来一定会有更多的患者真正从中受益。

　　新适应症:奥希替尼继续拓展适应症,获批用于辅助治疗

　　作为近期EGFR抑制剂中的“新标杆”、“大热门”，奥希替尼继续拓展适应症，获批用于可手术的EGFR阳性非小细胞肺癌辅助治疗方案。

　　根据Ⅲ期ADAURA试验的结果，将奥希替尼作为辅助治疗方案治疗Ⅰb/Ⅱ/Ⅲa期EGFR阳性非小细胞肺癌患者，能够显著延长患者的无病生存率。在2020年ASCO大会上公布的数据显示，接受奥希替尼治疗的Ⅱ/Ⅲa期患者亚组的中位无病生存期尚未达到，而接受安慰剂辅助治疗的同分期患者中位无病生存期为20.4个月。

　　在2年无病生存率方面，奥希替尼治疗在各亚组中均取得了非常显著的优势，且患者分期越晚，这种优势就越是明显。在Ⅰb期患者中，接受奥希替尼治疗的患者2年无病生存率为87%，接受安慰剂治疗的患者为73%;在Ⅱa期患者中，奥希替尼治疗患者为91%，安慰剂治疗患者为56%;在Ⅲa期患者中，奥希替尼治疗患者为88%，安慰剂治疗患者仅有32%。

　　肺癌新药招募进行中,免费报名机会不容错过

　　在我国，肺癌靶向新药的研发同样迅速，多款EGFR抑制剂走入临床试验阶段。为了帮助大家更好地熟悉抗癌药物、治疗癌症，基因药物汇为大家整理了正在免费招募EGFR突变型非小细胞肺癌患者的新药临床试验项目，为大家提供申请新药试验的途径。药物种类很多，大家可以先行咨询，后在医学顾问的指导下选择适合自己的新药。

　　符合标准的患者可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至新药招募中心邮箱(doctor.huang@globecancer.com)进行申请，邮件中留下联系方式;或联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)进行详细咨询。

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