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　　自首款靶向药物、用于治疗淋巴瘤的利妥昔单抗问世至今，已经过去了二十余年的时间。在这二十多年间，癌症靶向治疗的发展非常迅速，被誉为癌症治疗的“第四支柱”，晚期癌症患者的处境迎来了一个翻天覆地般的改变。

　　ROS1是众多靶向药物靶标中的一个，在各类癌症中检出率不高，但在靶向药物问世前、患者仅能使用化疗进行全身治疗的时候，ROS1突变阳性曾经是明确的预后不良标志之一。

　　直到克唑替尼的问世，终于彻底地扭转了这一局面。

　　克唑替尼:ROS1阳性非小细胞肺癌患者的"救星"

　　即使是在全部非小细胞肺癌靶向药物之中横向对比，克唑替尼(Crizotinib，Xalkori)也是一款值得重点关注的好药、重点药。作为一款从开始研究到上市时间最短的“传奇药物”，克唑替尼在抑制Met、ALK、ROS等靶点方面都展现出了良好的效果，包括美国NCCN指南和中国CSCO指南在内的各大权威指南都将其推荐为ROS1阳性患者的一线首选抑制剂。

　　在临床研究中，克唑替尼一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者整体缓解率高达85.7%，中位无进展生存期19.3个月，中位总生存期长达51.4个月，在所有线治疗的患者群体中整体缓解率也达到了72%。在缓解的持久性方面，克唑替尼的缓解持续时间达到了惊人的24.7个月。这意味着仅克唑替尼一种药物就能使用近两年的时间，显著超过了许多其它靶点的靶向药物的数据。

　　如果为每个靶标选择一个“克星”，那么克唑替尼，就是最有希望成为ROS1“克星”的那款靶向药。这款药物为ROS1突变患者的治疗带来了颠覆性的改变，但如果仅仅只有克唑替尼可以用于治疗，患者仍然有可能会在发生耐药后，生活质量急剧下降。

　　如何充分利用ROS1抑制剂的治疗潜力、有效改善克唑替尼耐药或克唑替尼难治的患者的生存情况，成为了研究者进一步探索的关键性主题。

　　克唑替尼耐药原理:多种机制,以G2032R为主,脑转移比较常见

　　从原理上分析，ROS1阳性非小细胞肺癌患者使用克唑替尼耐药的机制分为两类。

　　其中一类是靶点基因突变，分为突变和基因扩增，其中最常见的为G2032R耐药突变，占到了约80%;另一类原因为旁路信号激活。

　　部分针对克唑替尼耐药患者的临床统计结果认为，脑转移是克唑替尼耐药常见的发展方向之一。事实上，肺癌本身就是一个极易发生脑转移的癌种，显著高于乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肾癌等。中国肺癌脑转移诊治专家共识中指出，约20%~65%的肺癌患者在疾病的进展过程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。

　　针对肺癌的这一特点，克唑替尼耐药后的治疗方案应在有效抑制G2032R耐药突变的同时兼顾入脑能力，即药物穿过血脑屏障的能力。

　　已上市药物:劳拉替尼疗效领跑,强入脑性药物潜力可期

　　在目前已经上市的药物当中，治疗克唑替尼耐药患者疗效最好的是劳拉替尼。作为第三代的ROS1抑制剂，劳拉替尼在保持了此类靶向药物良好疗效的同时，对于ROS1抑制剂耐药突变也具有良好的治疗效果。

　　劳拉替尼：NCCN指南推荐，力挽狂澜延长无进展生存期12.7个月

　　根据NCCN指南，ROS1阳性晚期非小细胞肺癌克唑替尼治疗耐药后推荐序贯劳拉替尼(Lorlatinib，Lorbrena)治疗。

　　采用序贯劳拉替尼的治疗方案，患者的生存期获益非常显著，中位无进展生存期可以达到12.7个月。将一线克唑替尼治疗方案的获益计算在内，总的中位无进展生存期可以长达33.6个月!

　　劳拉替尼是一款能够同时抑制ALK和ROS1的抑制剂药物，在药理学研究中展现出了出色的入脑活性，对于克唑替尼耐药后最常见的G2032R突变型也具有良好的治疗活性。

　　恩曲替尼:多靶点多面手"治愈系"广谱抗癌药,脑转移患者可能收益

　　恩曲替尼(Entrectinib，Rozlytrek)是鼎鼎大名的两款广谱抗癌药、NTRK抑制剂之一，与另一款药物拉罗替尼相比，恩曲替尼最大的特点在于，它还是一款多靶点的药物，对于NTRK、ROS1、ALK均有抑制效果。

　　这样的特点为恩曲替尼带来了更广泛的治疗潜力。尽管恩曲替尼已经被证实对于克唑替尼耐药突变并不具备抑制能力，但由于恩曲替尼的入脑性较好，因此在脑转移患者的治疗中可能会发挥一定的效果。

　　在研新药:多款新药在研,已有药物引进国内

　　针对第一代ROS1抑制剂耐药突变，国际国内均有许多新药正在接受临床研究与试验。这些药物各有特点，有些已经取得了丰硕的研究成果，有些仍在经历漫长的临床试验，期待着能有一天与患者正式见面。

　　AB-106:美国和日本中心率先试验,针对脑转移患者同样有效

　　Taletrectinib(DS-6051b，AB-106)是一款由日本第一三共株式会社研发的创新药物，主要抑制ROS1及NTRK1/2/3突变。Taletrectinib以DS-6051b的暂定名在日本及美国完成了Ⅰ期临床研究，后由我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验，名称暂定为AB-106。

　　根据临床前研究的结果，AB-106对于ROS1 G2032R和L2026M突变敏感，同时具有较好的入脑性，适合治疗克唑替尼耐药后的患者。目前为止，AB-106已经在Ⅰ期研究中展现出了较好的治疗潜力。

　　2018年ASCO大会上，研究者公开了Ⅰ期安全性、耐受性和剂量限制性毒性研究的结果。研究中共纳入46例患者，其中7例患者为ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者，6例患者拥有可评估的实体病灶。其结果显示，2例患者达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体来说，整体缓解率达到33.3%。研究同时将AB-106的最大耐受剂量确定为800 mg qd。

　　在2018年5月的Oncotarget上公开了日本研究的结果，共纳入15例ROS1阳性肺腺癌患者，其中4例患者为克唑替尼耐药患者;存在可评估病灶患者共12例，3例为克唑替尼耐药患者。12例患者接受药物剂量为600 mg qd，3例患者剂量为800 mg qd。

　　试验结果显示，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%;9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率66.7%，疾病控制率100%。

　　此外，研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到完全缓解。

　　目前，AB-106的Ⅱ其临床研究正在招募患者，发生脑转移、全身转移的克唑替尼耐药患者或未接受克唑替尼治疗的患者均可参与到试验中，获取更好的治疗。研究为单臂试验，所有参与试验的患者均可获得AB-106的治疗。

　　符合标准的患者可以将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctorjona0404@gmail.com接受评估，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后将于一个工作日内电话联系。

　　瑞普替尼:第四代ALK抑制剂,入脑潜力良好

　　瑞普替尼(Repotrectinib，TPX-0005，也有译瑞波替尼、洛普替尼等)为第四代ALK抑制剂，同时也是一款多靶点的抑制剂药物，对于ROS1、TRK和ALK均具有抑制效果。

　　瑞普替尼对于G2032R耐药突变具有较强的靶向性，其活性与卡博替尼相近，明显高于劳拉替尼;对于D2033N突变，瑞普替尼的活性略低于卡博替尼，但强于劳拉替尼。整体来说，瑞普替尼的疗效非常值得期待。

　　卡博替尼:已经获批甲状腺髓样癌和肾细胞癌适应症,Ⅱ期研究正在进行

　　卡博替尼(Cabozantinib，Cometriz/Cabometyx)同样是一款多靶点的药物，能够有效抑制ROS1、MET、VEGFR 2、Axl和RET等。卡博替尼已经在甲状腺髓样癌和肾细胞癌的适应症上获得了FDA的批准，并曾在早期研究中展现出了对于克唑替尼耐药后突变的抑制能力。

　　临床前研究结果已经证实，卡博替尼对于携带L2026M和G2032R耐药突变的患者均具有较好的治疗效果。目前，卡博替尼治疗克唑替尼耐药患者的Ⅱ期临床试验正在进行中。

　　恩沙替尼:临床前研究取得一定进展,儿童患者临床试验正在进行中

　　临床前研究结果显示，恩沙替尼(Ensartinib，X-396)对于克唑替尼耐药的ROS1突变具有一定的抑制效果。目前，恩沙替尼在儿童患者的治疗中展现出了一定的疗效，针对ROS1突变的儿童患者的临床研究正在进行中。

　　国研新药:来自中国的蓬勃新生力量,前景光明

　　由于劳拉替尼尚未在国内上市，因此国内的CSCO指南推荐的克唑替尼耐药后治疗方案为继续使用克唑替尼治疗。这种方案可以将患者的中位无进展生存期延长5.9个月。其中，联合局部治疗的患者中位无进展生存期为9.9个月，不联合局部治疗的患者中位无进展生存期为4.2个月，局部治疗主要包括脑部放疗、骨骼放疗、皮下结节放疗等。

　　这一方案的疗效远逊于劳拉替尼。克唑替尼对于耐药突变的抑制效果不佳，在脑转移病灶的治疗方面也稍显乏力。

　　一项由贝斯以色列医学中心进行的研究中纳入888例患者，其中275例患者基线存在脑转移，另有51例患者基线时未发生脑转移，但在治疗一段时间(中位治疗29.9周)后发生了脑转移。该研究主要关注在脑转移患者中在使用局部治疗的同时联合克唑替尼全身治疗的效果，并认为克唑替尼治疗是必要的。研究同时证实了，在刚开始进行治疗的时候，克唑替尼通常能够有效控制脑转移病灶，但会在治疗一段时间之后逐渐脱离控制、迅速进展。

　　在劳拉替尼及其它在研药物未获批的情况下，国内患者的治疗需求仍未被满足，亟待更多新药走入临床。

　　目前，许多我国自主研发、以及从国外引进的新药已经到达临床试验阶段，潜力值得期待。

　　TQ-B3139:国研新药领跑,无进展生存12.1个月

　　正大天晴药业自主研发的新药TQ-B3139已经获得了初步的成功。TQ-B3139治疗ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者的整体缓解率为75.0%，所有患者的中位无进展生存期为12.1个月。

　　TQ-B3101:国家Ⅰ类创新药物,整体缓解率可达87.5%

　　尤克替尼(TQ-B3101)是一款由我国正大天晴药业自主研发的小分子抑制剂药物，针对ALK/ROS1/c-MET靶点，为Ⅰ类创新药物，于2016年获批临床试验，目前正在进行Ⅱ期临床试验。

　　TQ-B3101的Ⅰ期临床研究结果发布于2020年ASCO大会，截至2019年12月30日共纳入30例患者。在24例ALK阳性或ROS1阳性或MET过表达的患者中，整体缓解率达到62.5%;在350 mg bid剂量组中，整体缓解率可以达到87.5%;在发生了脑转移的8例患者中，整体缓解率为62.5%;在22例基线无脑转移的患者中，仅有1例患者在治疗后发生了脑转移。

　　目前TQ-B3101的Ⅱ期国内临床试验正在招收患者，克唑替尼治疗失败或未经克唑替尼治疗的患者均可报名参与。符合标准的患者可以将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctorjona0404@gmail.com接受评估，邮件中留下联系方式，医学部收到报告分析完毕后将于一个工作日内电话联系。

　　小汇有话说

　　晚期癌症的治疗是一场持久战。

　　晚期癌症患者的抗癌之战，就是一场与癌细胞的拉锯。几乎没有任何一位患者能够在这场与疾病的战斗中“一发制敌”;对于许多患者来说，能够将这场战斗拖入“加时赛”，才是成功的第一步。

　　这样的说法听上去实在是有点悲壮。但拆解开来，如果一种药物能用一年，十种药物就能换成十年的生命。如EGFR抑制剂、ROS1抑制剂、ALK抑制剂这些靶向药物一代代地研发下来，承载的正是患者们这种“延长生存期”的希望。

　　如果身体条件允许，不妨去试一试新药的试验吧。