专家视点|晚期肺癌治疗方案,晚期肺癌免疫治疗药物帕博利珠单抗已成为晚期鳞状非小细胞肺癌治疗方案的标准

　　Ronan J. Kelly博士来自约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel癌症中心，担任胃食管癌治疗计划的主任，以及约翰霍普金斯国际公司全球肿瘤医学总监。Kelly博士从事转化医学研究，在遗传学、表观遗传学、免疫治疗领域建树颇丰。

　　在本期专家视点中，我们向大家转述Kelly博士的观点，深入剖析晚期鳞状非小细胞肺癌的标准治疗方案——PD-1抑制剂治疗。

　　与晚期非鳞状非小细胞肺癌相比，对于新诊断的晚期鳞状非小细胞肺癌患者，事实上只有一种标准治疗方案——帕博利珠单抗(pembrolizumab，Keytruda)加标准化疗。

　　帕博利珠单抗是一款PD-1抑制剂药物，这款药物的成功为免疫治疗晚期鳞状非小细胞肺癌提供了佐证。PD-L1与PD-1为一对靶点，有PD-1抑制剂的成功在先，采用PD-L1抑制剂治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的研究自然也进行了一定的尝试。

　　Kelly博士通过对两项关键性研究的分析，阐述了这两类抑制剂药物的疗效差异。

　　KEYNOTE-407:帕博利珠单抗治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的"成名之战"

　　在Ⅲ期KEYNOTE-407试验中，纳入的患者均为未经治疗的Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌患者。其中278例患者接受帕博利珠单抗+标准化疗(卡帕或紫杉醇或白蛋白紫杉醇)方案治疗，281例患者接受安慰剂+相同的化疗方案治疗。所有患者的治疗时间超过31个疗程，而接受安慰剂治疗后疾病进展的患者，被允许转而接受帕博利珠单抗的治疗，多达35个疗程。

　　研究的结果显示，接受帕博利珠单抗治疗的患者，中位总生存期为15.9个月，接受安慰剂治疗的患者仅为11.3个月;PD-L1表达水平<1%、1%~49%、≥50%的患者，死亡的风险比分别为0.61、0.57和0.64，整体来说，不论患者的PD-L1表达水平为何，帕博利珠单抗治疗都取得了良好的疗效。

　　Kelly博士指出，研究并没有观察到因PD-L1表达水平而导致的显著疗效差异，这样的结果对于患者是非常有利的。医生无需等待患者的PD-L1检查结果，或者反复确认患者的PD-L1表达水平，就可以尝试进行用药。

　　Kelly博士同时表示，无论患者接受的化疗方案为何，中位总生存期的结果都是相似的。

　　在无进展生存方面，帕博利珠单抗治疗的患者中位无进展生存期为6.4个月，接受安慰剂治疗的患者仅为4.8个月;这意味着，帕博利珠单抗治疗将患者疾病进展或死亡的风险降低了44%。

　　Kelly博士指出，在每一个亚组(比如患者的PD-L1表达水平或者接受的化疗方案)中，帕博利珠单抗治疗均取得了良好的获益。

　　此外，帕博利珠单抗治疗的临床缓解率为57.9%，安慰剂治疗(或者说单纯化疗方案)仅为38.4%。

　　根据这一研究的结果FDA于2018年10月30日批准使用帕博利珠单抗联合卡帕(或紫杉醇、白蛋白紫杉醇)一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌患者。

　　IMpower131:PD-L1抑制剂治疗未取得显著总生存期获益

　　同样，Ⅲ期IMpower131试验纳入的患者均为未经治疗的Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌患者，接受的治疗方案为阿特珠单抗(atezolizumab，Tecentriq)+标准化疗(卡帕或紫杉醇或白蛋白紫杉醇)方案。

　　其结果显示，接受阿特珠单抗治疗的患者，中位无进展生存6.3个月，接受安慰剂治疗的患者中位无进展生存5.6个月;在无进展生存期方面，阿特珠单抗治疗取得了一定的获益。

　　但在总生存期方面，无进展生存的获益并未能转化为总生存期的改善。接受阿特珠单抗治疗和接受安慰剂治疗的患者，中位总生存期分别为14.2个月和13.5个月;尽管有一定的优势，但是从统计学的角度来说，差异并不显著。

　　“这一研究的结果一度让我们非常惊讶，”Kelly博士表示，“揭晓结果之前我们并没有想到，在PD-1抑制剂获益显著的情况下，PD-L1抑制剂的研究竟然没能取得阳性结果。”

　　尽管针对的是同一对免疫检查点，但PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂之间存在一定的差异。大多数情况下，这两类药物都能取得相似的治疗效果，但显然，这次研究的结果告诉我们，PD-1抑制剂的应用经验并不能完全地套在PD-L1抑制剂上。

　　Kelly博士总结道：“PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂之间可能存在差异，而这也是前瞻性研究的必要性所在。”

　　“我们还需要更多的研究结果，排除偶然性因素的影响，来判断这两项类似的试验得到并不一致的结果的原因，以及这两种免疫抑制剂药物之间更加深入的关系。”

　　小汇有话说

　　鳞癌在非小细胞肺癌中约占30%，其突变类型与非鳞状非小细胞肺癌相似，但也存在很大的不同，包括EGFR、FGFR、PIK3CA等。

　　目前靶向药物治疗鳞状非小细胞肺癌的临床研究取得了一些进展，但尚无药物获批。因此，除化疗方案以外，鳞状非小细胞肺癌最具代表性的治疗方案就是帕博利珠单抗的治疗方案了。

　　帕博利珠单抗属于免疫检查点抑制剂中的PD-1抑制剂，其成功为免疫疗法治疗鳞状非小细胞肺癌提供了依据。但正如Kelly博士所说，想要将这一“成功”拓展至PD-L1抑制剂、以及更多其它种类的免疫疗法，还需要更多的研究与试验结果。