《Nature》曝个性化癌症疫苗新进展,3周激活免疫力,3年无癌奇迹,暴击肾癌、肺癌、胰腺癌等

　　2025年2月5日，国际顶尖学术期刊《Nature》发表了一项来自美国耶鲁大学与丹娜法伯癌症研究所的突破性研究成果。研究团队将9例晚期肾癌患者纳入试验，为他们施予针对新抗原的个性化癌症疫苗(PCV)治疗方案。

　　研究结果令人振奋：个性化癌症疫苗治疗成功激发了肾细胞癌(RCC)患者体内的抗肿瘤免疫力。在长达40.2个月的中位随访期里，9名患者无一出现癌症复发迹象，且在3年时间内始终保持无癌状态。癌症疫苗这一重磅研究成果，在实体瘤治疗领域留下了浓墨重彩的一笔，也为无数患者带来了新的希望曙光!

　　▲截图源自“nature”

　　《Nature》:个性化癌症疫苗三周激发抗肿瘤免疫力,助肾细胞癌患者实现3年无癌生存

　　肾细胞癌是一种具有高度代表性的肿瘤，其突变负荷相对较低，有着明确的癌症驱动突变，且现有的免疫治疗已展现出一定效果信号，从理论上来说，免疫疗法或许对肾细胞癌有效。然而，在肾细胞癌的辅助治疗试验中，目前尚未有证据证明其能带来临床益处。因此，对于高风险肾细胞癌患者而言，改善术后疗效方面仍存在未被满足的临床需求，这也让肾细胞癌成为探索辅助 PCV 治疗作用的理想研究对象。

　　近年来，随着研究的不断深入，新抗原的奥秘逐渐被揭开。新抗原源于肿瘤特异性突变，在激发机体抗肿瘤免疫过程中扮演着至关重要的角色，是抗肿瘤免疫的关键靶点。

　　而个性化癌症疫苗(PCV)正是基于新抗原而研发的创新型癌症疫苗。科研团队通过对手术切除的肿瘤组织进行深入分析，从中提取出与正常细胞截然不同的分子特征，这些独特的特征便是新抗原。它们是仅存在于癌细胞内，在身体其他正常细胞中难觅踪迹的突变蛋白微小片段。该疫苗的研发，可以借助手术切除的肿瘤组织来识别患者的癌症特征，诱导免疫系统对癌细胞特异性表位产生免疫反应，就像向免疫系统发放了一张“癌细胞通缉令”，帮助免疫系统精准锁定癌细胞，为肾细胞癌的治疗开辟了新的路径。

　　▼Swimmer图呈现参与试验患者自肾切除术起始的时间进程及结果

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　　《Nature》报道的这项“应用靶向新抗原的个性化癌症疫苗(PCV)，治疗肾细胞癌”的1期临床研究(NCT02950766)，共入组9例高风险、完全切除的透明细胞肾细胞癌(RCC;III或IV期)患者。将其分为两组，队列1(5例)接受了个性化癌症疫苗(PCV)+伊匹单抗联合治疗;队列2(4例)仅接受个性化癌症疫苗(PCV)治疗。RCC肿瘤每个样本的高质量编码突变中位数为45个(范围为29-114;详见下图)。

　　▼疫苗制造过程摘要

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　　注：

　　①顶部：每个肿瘤中高质量编码突变的数量;

　　②中间：为每个患者施用的肿瘤新抗原疫苗肽的数量;

　　③底部：疫苗针对的透明细胞肾细胞癌(RCC)特异性驱动突变。

　　结果显示：从手术到接受疫苗接种的患者的平均随访时间为40.2个月，9名接受疫苗接种的患者均未出现透明细胞肾细胞癌(RCC)复发，其中两名患者的随访时间已经达到4年。

　　▼Kaplan-Meier生存曲线图

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　　更令人振奋的是，该疫苗仅用短短三周，便成功诱发了免疫反应!在参与试验的9名患者里，有7名患者被检测出针对自体肿瘤的T细胞反应性。疫苗的作用十分显著，诱导产生的T细胞数量平均激增166倍，并且在长达3年的时间里，这些T细胞在患者体内始终维持着较高水平(具体数据及变化趋势详见下图)。

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　　新抗原疫苗:重塑癌症治疗格局

　　近年来，随着免疫检查点抑制剂成功激活新抗原特异性T细胞，以及过继性新抗原反应T细胞疗法取得的突破性进展，治疗性癌症疫苗的研发迎来了重要转折点。这些进展揭示了免疫系统识别肿瘤特异性抗原的关键机制，为癌症免疫治疗开辟了全新方向。

　　癌症免疫治疗的核心机制是借助患者的免疫系统，实现对癌细胞的选择性破坏，其中诱导强效的T细胞介导免疫应答是核心策略。作为重要的免疫调控手段，癌症疫苗通过增强免疫系统对肿瘤抗原的识别敏感性，显著提升了现有疗法的治疗效果。在此过程中，抗原选择的精准性直接决定了疫苗的临床效能。基于抗原的免疫治疗策略通过两种机制发挥作用：一是激活初始T细胞产生新抗原特异性免疫应答，二是扩增已有的抗肿瘤免疫记忆。其疗效取决于三个层级的抗原选择策略：

　　1、共享肿瘤抗原：在多名患者同一种癌症类型中普遍存在的抗原;

　　2、加工呈递抗原：肿瘤裂解物与抗原呈递细胞(APC)共培养后，经过加工和呈递的抗原;

　　3、个体化新抗原：从患者特异性体细胞改变和其他肿瘤相关事件池中筛选出的抗原(如下图所示)。

　　▼现成的和个性化癌症疫苗中抗原靶点的对比图

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　　新抗原作为癌症免疫治疗的理想靶标，具有三大关键优势：其一，源于肿瘤特异性体细胞突变，具有高度肿瘤特异性;其二，不受中枢免疫耐受机制影响，免疫原性显著;其三，呈现显著的个体化特征，为精准医疗提供分子基础。这些特性推动了个体化新抗原疫苗的快速发展，正在重塑癌症治疗格局!

　　个性化新抗原疫苗NEO-PV-01联手化疗+抗PD-1,一线治疗非鳞状非小细胞肺癌,肿瘤显著缩小超30%

　　近期一款个性化新抗原疫苗NEO-PV-01，合作为晚期非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 一线治疗的 Ib 期临床研究(NCT03380871)的惊艳数据引起了广泛关注!

　　▼患者肿瘤测序、仅限于MHC I类分子的肿瘤新抗原预测以及个性化肿瘤新抗原疫苗中包含的合成长肽的生成示意图

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　　注：蓝色代表肿瘤细胞;绿色代表T细胞。

　　本次研究共纳入38例晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者，最短随访期为 24 个月。入组先接受帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂联合治疗，之后在四个不同的解剖位置肌肉注射NEO-PV-01疫苗。结果显示如下：

　　1、客观缓解率/临床受益率(ORR/CBR)：在接受至少一剂NEO-PV-01的21例患者中，有2例患者在接种疫苗后靶病变总大小进一步减小超过30%(详见下图)。其中，ITT组(意向治疗组)中，ORR[客观缓解率，即达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者]/CBR[临床受益率，即达到CR、PR或疾病稳定(SD)的患者]为34%/71%(19.6–51.4/54.1–84.6)。VAX组(接种疫苗的患者子集)中的ORR/CBR为69%/100%(41.3–89.0/79.4–100)。

　　▼每位至少接种1剂疫苗(VAX组)患者的靶病变总和的最佳放射学变化(%)

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　　注：

　　①深色阴影窄条表示：NEO-PV-01 前的最佳变化;

　　②浅色阴影宽条表示：至少接种 1 剂 NEO-PV-01+抗 PD-1患者的最佳整体变化。

　　③红色表示疾病进展，灰色表示疾病稳定，蓝色表示部分反应。

　　2、中位总生存期(OS)：ITT组(意向治疗组)患者的中位总生存期(OS)为16.8 个月(范围：11.6，NR);VAX组(接种疫苗的患者子集)患者的中位OS为20个月(范围：11.5，NR)(详见下图)。

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　　3、中位无进展生存期(PFS)：ITT组(意向治疗组)患者的中位无进展生存期(PFS)为6.3个月(95% CI，5.6–14.7个月)。VAX组(接种疫苗的患者子集)患者的中位PFS为7.2个月(范围：5.7–14.7个月)(详见下图)。

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　　个体化新抗原Cevumeran疫苗暴击胰腺癌,中位无复发生存超1年

　　自体cevumeran(BNT122，RO7198457)是一款个体化新抗原mRNA疫苗，可编码超过20种特异性新抗原，用于胰腺导管腺癌(PDAC)的治疗。

　　2024美国癌症研究协会(AACR)年会上，公布了该疫苗的1期惊艳临床数据，并引起了广泛轰动!本次共纳入28例既往接受过手术治疗的胰腺导管腺癌(PDAC)患者，入组接受cevumeran疫苗+阿替利珠单抗或改良版四药化疗方案(mFOLFIRINOX，包括氟尿嘧啶、伊立替康、亚叶酸、奥沙利铂)。

　　结果显示：接种自体cevumeran疫苗但未产生疫苗诱导的T细胞患者，中位无复发生存期(RFS)长达13.4个月(详见下图)。

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　　值得一提的是，其中1例患者(29号)在接种疫苗后，出现血清CA19-9水平升高，肝脏虽出现新的微小病变(7mm左右)，但该病灶在后续的成像中消失。这也意味着，cevumeran疫苗可能具有清除肿瘤微转移的能力(详见下图)。

　　▼29号患者在回输疫苗前后腹部MRI的对比图

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　　综上，自体cevumeran疫苗有助于延缓胰腺癌复发、延长患者的生存时间，为胰腺癌患者带来了新的曙光!

　　小编寄语

　　癌症疫苗作为癌症治疗领域的新兴力量，历经数十载的发展，展现出了巨大的潜力和前景。随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们有理由相信，癌症疫苗将在未来的癌症治疗中，发挥越来越重要的作用，还可与手术、化疗、放疗、免疫治疗等传统治疗手段相结合，形成综合治疗方案，为肿瘤患者带来更高的生存获益!小编也期望随着癌症疫苗的不断优化，未来可以创造出更多的抗癌奇迹!想寻求癌症疫苗等新型抗癌疗法帮助的患者，可将治疗经历、近期病理及影像学检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

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　　https://www.nature.com/articles/s41586-024-08507-5

　　[2]Esprit A,et al.Neo-Antigen mRNA Vaccines. Vaccines (basel). 2020 Dec 18;8(4):776.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7766040/

　　[3]Floudas C S,et al.Leveraging mRNA technology for antigen based immuno-oncology therapies[J]. Journal for Immunotherapy of Cancer, 2025, 13(1): e010569.

　　https://jitc.bmj.com/content/13/1/e010569.long

　　[4]Awad M M,et al.Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer[J]. Cancer Cell, 2022, 40(9): 1010-1026. e11.

　　https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00359-2?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1535610822003592%3Fshowall%3Dtrue

　　[5]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J]. Nature, 2023, 618(7963): 144-150.

　　https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y