生存期大幅拉长!英国解锁激活NK细胞、攻克癌症的"密码",暴击肺癌、胆道癌、白血病等
英国解锁NK细胞疗法攻克癌症的"密码",治疗肺癌、胆道癌、白血病等生存期大幅拉长
自然杀伤细胞(NK细胞)是至关重要的先天免疫淋巴细胞,主要通过释放细胞因子和趋化因子,发挥抗病毒及肿瘤细胞杀伤的作用。此前,传统观点认为NK细胞对癌细胞的识别具有随机性,但《科学进展(Science Advances)》最新研究揭示了其精确的靶向机制:NK细胞能够特异性识别致癌蛋白XPO1并启动免疫攻击,这一发现为开发新型低侵袭性癌症疗法开辟了道路。
这项突破性研究首次阐明了XPO1作为肿瘤特异性抗原激活NK细胞的具体机制,为实体瘤的个性化免疫治疗提供了新范式。未来通过XPO1靶向调控,有望建立更安全有效的"免疫哨兵"系统,为传统治疗失败的晚期肿瘤患者带来新希望。据悉,英国南安普敦大学的科学团队目前正在研制世界上第一种利用自然杀伤(NK)细胞抗癌的疫苗,让我们拭目以待!
▲截图源自“Science”
《科学进展》杂志重磅发布:英国科研团队找到激活自然杀伤细胞抗击癌症的关键"钥匙"
英国南安普敦大学的研究团队发现,XPO1(Exportin-1/CRM1)作为核输出蛋白在多种肿瘤中异常高表达,且其过度活化会驱动癌细胞恶性增殖。通过免疫肽组学技术,研究人员成功鉴定了XPO1来源的特定肽段——该肽段可经HLA-C分子呈递,并被NK细胞表面激活型受体KIR2DS2特异性识别。值得注意的是,在肝细胞癌等特定肿瘤中,当肿瘤微环境存在NK细胞浸润时,尽管XPO1高表达通常预示不良预后,但患者生存率却显著提升。这提示XPO1不仅是致癌驱动因素,更是NK细胞介导免疫监视的直接靶标。
▲图源“Science Advances”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除
南安普顿大学肝病学教授Salim Khakoo指出:“自然杀伤细胞是一种极具前景的新兴免疫疗法。与化疗和其他免疫疗法不同,它不会攻击健康组织,所以比传统的癌症治疗方法更安全,副作用也更少,具有巨大的应用前景。我们观察到,在肝癌、头颈癌等高死亡率肿瘤,以及子宫内膜癌、乳腺癌等实体瘤中,XPO1高表达且NK细胞活性强的患者生存获益尤为显著”。
这项突破性研究首次阐明了XPO1作为肿瘤特异性抗原激活NK细胞的具体机制,为实体瘤的个性化免疫治疗提供了新范式,特别是在传统疗法失败的情况下。不同于既往主要依赖T细胞的免疫疗法,NK细胞因其固有识别特性,无需抗原预敏即可快速响应。未来通过XPO1靶向调控,有望建立更安全有效的"免疫哨兵"系统,为传统治疗失败的晚期肿瘤患者带来新的希望与选择!
SMT-NK细胞携手帕博利珠单抗,近半化疗难治性胆道癌患者病情缓解,最长18个月无进展
胆道癌包含胆管癌(源于肝内、肝门部或肝外胆管的癌症)以及胆囊癌。由于胆道癌在早期阶段通常没有明显症状,超过50%的胆道癌患者在确诊时就已处于晚期,这使得临床治疗面临很大困难。
对于无法切除的转移性胆道癌,全身化疗是主要的标准治疗方法,顺铂联合吉西他滨是首选的一线化疗方案。但令人遗憾的是,这种治疗方案的效果常常难以达到预期。此外,对于那些对顺铂/吉西他滨产生耐药性的患者,目前有效的后续治疗手段非常有限,这直接导致晚期胆道癌患者的预后情况不佳。所以,急切需要探寻新的治疗方法。
自然杀伤(NK)细胞是先天淋巴细胞的主要亚群,能够识别并破坏缺乏主要组织相容性复合体(MHC)I类分子的癌细胞,在抵御病毒感染和抑制癌细胞生长方面发挥着关键作用,为胆道癌患者提供了新的希望!
近期全球癌症权威期刊《Cancers》报道了“同种异体NK细胞(“SMT-NK”)联合帕博利珠单抗,治疗化疗耐药的晚期胆道癌的首次1/2a期临床试验”的惊艳数据!本次共纳入56例胆道癌患者(11名参加1期试验,45名参加2a期试验),入组接受高度活化的同种异体NK细胞(“SMT-NK”)治疗+帕博利珠单抗治疗。在至少接受过一次SMT-NK和帕博利珠单抗治疗的患者中,可以获得疗效评估数据的患者定义为全分析集(N=23),完成研究方案的患者定义为符合方案集(N=8)。结果显示如下:
1、总体缓解率(ORR):全分析集总体缓解率(ORR)为17.4%,完成研究方案的患者(即按方案设置集)的总体缓解率(ORR)为50.0%。当考虑每个患者的最佳反应时,疾病控制率(DCR)高达73.9%,靶病变相对于基线的最大变化为-82.3%~169%(详见下图)。
▼2a期试验中23名患者的靶病变大小相对于基线的最佳变化
▲图源“Cancers (basel)”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除
2、无进展生存期(PFS):可评估疗效患者(即全分析集中位无进展生存期(PFS)为4.1个月(95% CI,1.8-5.9 个月)(详见下图)。
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案例分析
值得一提的是,其中两例患者表现出主要靶病变的持续客观消退,且在初始治疗后18/12个月病情无进展。
患者E0107是一名40岁的女性,因胆囊炎接受胆囊切除术后被诊断为胆囊癌并发腹膜癌,既往接受过的化疗包括吉西他滨、顺铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)、onivyde®(伊立替康脂质体)、亚叶酸钙。在接受SMT-NK细胞+帕博利珠单抗治疗后,她的转移性淋巴结减少了82.3%(详见下图A-D),并且在初始治疗后18个月仍无进展。
▼E0107号患者在接受SMT-NK细胞治疗前后,左肾下淋巴结CT图像对比
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患者E0217是一名76岁的肝外胆管癌女性患者,既往接受过胆总管节段切除术和胆囊切除术。但手术4个月后,发现多处肝转移。随后接受吉西他滨和顺铂全身化疗,然而效果依然不理想,多处肝脏病变随后进展。遂入组接受SMT-NK细胞+帕博利珠单抗治疗,令人惊喜的是,SMT-NK细胞+帕博利珠单抗联合治疗后,她的肝转移病变减少了70.4%(详见下图E-H),并且在初始治疗后12个月无进展。
▼E0217号患者在接受SMT-NK细胞治疗前后,主要肝转移病变CT图像对比
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注:黄色箭头表示目标病变。每三个周期后进行一次反应评估。
总之,上述研究数据显示,SMT - NK 细胞能够与帕博利珠单抗联合应用,用于治疗化疗耐药的晚期胆道癌。与近期单独使用帕博利珠单抗进行的试验结果相比,SMT - NK 细胞和帕博利珠单抗的联合治疗展现出更为显著的疗效,为晚期胆道癌患者提供了一种新的潜在治疗选择!
NK细胞联合西妥昔单抗或将成为晚期非小细胞肺癌患者的放化疗替代方案,生存期及生活质量明显改善
对于不适合手术的患者,免疫疗法是长期控制晚期非小细胞肺癌的一种有前途的治疗选择。近年来,使用过继性自然杀伤(NK)细胞治疗乳腺癌、肝癌、消化道肿瘤的临床结果令人鼓舞。研究显示,自然杀伤(NK)细胞疗法有助于延长晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存期。
《美国癌症研究杂志》公布的一项“自然杀伤细胞(NK细胞)疗法联合西妥昔单抗,治疗晚期非小细胞肺癌”的临床研究(NCT02845856),共入组54例EGFR过表达的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,将其随机分为两组,即西妥昔单抗联合NK细胞治疗组(A;n=27)、单独使用西妥昔单抗组(B;n=27)。结果显示如下:
1、临床反应:根据RECIST评价,A组临床有效率优于B组(P< 0.05)。A组中4例患者获得部分缓解(PR),17例患者达到病情稳定(SD)(详见下表)。
▲数据源自“Am J Cancer Res”
案例分析
值得一提的是,A组有两例NK细胞疗法联合西妥昔单抗治疗3个月后,获得部分缓解(PR)的代表性患者。
其中,一位67岁IVA期非小细胞肺癌患者,CT扫描显示,治疗前右肺肿瘤3.9×3.5 cm;NK细胞联合治疗后,肿瘤显著缩小至2.6×2.5 cm(详见下图)。
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另一例为53岁男性IVA期非小细胞肺癌患者,CT扫描显示,治疗前右肺肿瘤3.5×3.5 cm;NK细胞联合治疗后,肿瘤显著缩小至1.7×1.3 cm(详见下图)。
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注:红色箭头表示肿瘤。
2、免疫功能及生活质量显著改善:A组KPS评分分别为73.7±6.4(治疗前) vs 82.96±13.03(NK细胞联合治疗3个月后)。B组KPS评分分别为72.8±7.5(治疗前) vs 75.78±14.83(NK细胞联合治疗3个月后)。其中,A组KPS评分提高11例、稳定9例;B组KPS评分提高5例、稳定9例。治疗后,A组KPS评分提高≥10分占74.7%,B组为51.9%(P <0.05)。
3、中位总生存期(OS):Kaplan-Meier估计的中位总生存期(OS)分别为9.5个月(A组) vs 7.5个月(B组)(详见下图)。
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4、中位无进展生存期(PFS):Kaplan-Meier估计的中位无进展生存期(PFS)分别为6个月(A组) vs 4.5个月(B组)(详见下图)。
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总之,上述研究数据显示,自然杀伤细胞疗法联合西妥昔单抗的效果惊艳,可作为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的放化疗替代治疗方案。
W-NK1细胞暴击急性髓系白血病,首次人体1期研究客观缓解率高达50%
WU-NK-101(W-NK1)是一种优化的现成的同种异体记忆NK细胞,用于治疗复发或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的治疗。
最近,《血液学》杂志报道了W-NK1治疗复发或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的首次1期研究结果,本次共入组9例复发或难治性急性髓系白血病(R/R AML)患者。
结果显示:在DL≥2(回输9 亿细胞)时,除1名患者外,其余患者均显示骨髓(BM)原始细胞减少,中位减少量为50%(范围:-100~47),客观缓解率(ORR)高达50%,其中1例患者达到部分缓解(PR),2例达到CRi(完全缓解但计数不完全恢复)。
▲截图源自“Blood”
NK细胞"火力全开"!在血液肿瘤与实体瘤领域全面出击,解锁更多靶点与癌肿治疗新篇章
目前,全球范围内有超过100 项相关临床研究正在紧锣密鼓地开展。这些研究的对象涉及多种不同来源的 NK 细胞,力求挖掘 NK 细胞疗法的最大效能。
特别值得关注的是,在乳腺癌、肝癌、消化道肿瘤等实体瘤的治疗上,NK 细胞疗法已经取得了令人振奋的临床成果。这些积极的反馈,为众多实体瘤患者和血液肿瘤患者点亮了新的希望之光,让他们在与病魔的斗争中看到了更多康复的可能。
▼泛癌症范畴内,NK细胞治疗的癌症类型
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小编寄语
NK细胞(即自然杀伤细胞)是公认的人体抗癌、抗病毒感染的第一道防线。1964年,人们首次提出了NK细胞的存在,当时人们观察到受辐射的小鼠,根据组织相容性,排斥未经事先致敏的移植骨髓细胞。后来,在20世纪70年代,人们对NK细胞进行了更详细的描述,发现主要组织相容性复合体(MHC)非限制性杀伤细胞对肿瘤细胞(包括白血病细胞)具有天然细胞毒性。
时至今日,研究人员已针对NK细胞进行了大量研究,并肯定了其在支持整个免疫系统中的关键作用,确定了其与多种人类疾病的关联,尤其是尝试将NK细胞用作癌症的治疗,协和医院发表的研究,再次肯定的了NK细胞的重要性。
小编也希望通过这篇文章能让更多癌友,了解并认识到NK细胞这一新型抗癌疗法,为大家带来新的曙光与选择!对现有治疗方案不满意,或想寻求NK细胞疗法、CAR-NK疗法等抗癌新技术帮助的患者,可将近期病理检查报告、治疗经历、出院小结等,提交至全球肿瘤医生网医学部,进行初步评估。
参考资料
[1]Blunt M D,et al.The nuclear export protein XPO1 provides a peptide ligand for natural killer cells[J]. Science Advances, 2024, 10(34): eado6566.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado6566
[2]Leem G,et al.Safety and Efficacy of Allogeneic Natural Killer Cells in Combination with Pembrolizumab in Patients with Chemotherapy-Refractory Biliary Tract Cancer: A Multicenter Open-Label Phase 1/2a Trial. Cancers (basel). 2022 Aug 30;14(17):4229.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9454779/
[3]Liang S,et al.Cetuximab combined with natural killer cells therapy: an alternative to chemoradiotherapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Am J Cancer Res. 2018 May 1;8(5):879-891.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5992505/
扫描进患者病友群
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肺癌|胃癌|肝癌|结直肠癌|胰腺癌
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