CAR-T细胞疗法,开启癌症治疗的新篇章

　　近年来，CAR-T细胞疗法作为一种革命性的癌症治疗手段，为无数患者带来了新的希望，它不仅在血液系统恶性肿瘤中取得了令人瞩目的成果，还在实体瘤的研究中展现出巨大的潜力。

　　一、CAR-T细胞疗法的原理

　　CAR-T细胞疗法的核心在于利用人体自身的免疫系统来对抗癌症，正常情况下，免疫系统能够识别并清除体内的异常细胞，但癌细胞却能够通过“免疫逃逸机制”躲避免疫系统的攻击，癌细胞通过多种方式实现免疫逃逸，例如抗原处理和呈递机制的缺陷、T细胞耗竭、免疫原性丧失以及免疫耐受等。

　　CAR-T细胞疗法通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其表达嵌合抗原受体(CAR)，从而能够特异性地识别并攻击癌细胞;CAR由单链可变片段(scFv)组成，能够识别肿瘤抗原，并通过跨膜结构域锚定在T细胞表面;一旦CAR与肿瘤抗原结合，T细胞就会被激活，释放细胞因子，引发细胞毒性反应，最终杀死癌细胞。

　　二、CAR的结构与设计

　　CAR的结构是CAR-T细胞疗法的核心所在，一个典型的CAR分子由四个部分组成：抗原特异性区域、铰链区、跨膜域和信号域。

　　抗原特异性区域：由来自抗体序列的可变重链(VH)和可变轻链(VL)通过接头连接而成，被称为单链可变片段(scFv)，这一区域决定了CAR-T细胞能够识别的肿瘤细胞抗原。

　　铰链区：将scFv锚定到跨膜域，为CAR的表达和抗原结合功能提供灵活性。

　　跨膜域：将CAR锚定在细胞膜上，其结构会影响CAR的二聚化，从而可能影响其信号转导。

　　信号域：一旦CAR的scFv部分识别并结合肿瘤抗原，由共刺激结构域和信号转导结构域(如CD3ζ)共同组成的信号域就会发出信号并启动信号传导级联反应。

　　根据结构的不同，CAR可以分为三代，第一代CAR包含一个scFv、一个铰链、一个跨膜结构域和一个信号转导结构域，但由于其增殖能力、细胞毒性功能和持久性有限，治疗效果并不理想;第二代CAR在第一代的基础上增加了一个共刺激分子(如CD28或4-1BB)，显著提高了CAR-T的增殖能力、细胞因子分泌和持久性，目前FDA批准的所有CAR-T疗法均采用二代设计;第三代CAR则包含两种不同的共刺激分子，但临床试验数据并未显示出三代和二代CAR-T在有效性和安全性上有显著差异。

　　除了结构设计，CAR-T细胞的生产过程也至关重要，首先，需要确定靶点，即肿瘤抗原，目前，FDA批准的CAR-T疗法主要针对CD19和BCMA两种抗原，通过基因工程技术，将CAR基因克隆到逆转录病毒载体中，然后转染到T细胞中，使其表达CAR，经过体外扩增和激活后，CAR-T细胞被重新输注回患者体内，发挥抗肿瘤作用。

　　三、CAR-T细胞的制备流程

　　在临床应用中，CAR-T细胞的制备流程包括以下几个步骤：

　　白细胞单采：从患者体内采集外周血单核细胞;

　　体外扩增和激活：在培养物中对采集的细胞进行扩增和激活，直到达到所需的T细胞数量;

　　转染CAR基因：使用逆转录病毒载体将CAR基因转染到T细胞中，修饰T细胞受体;

　　体外扩增：对CAR修饰的T细胞进行体外扩增，并确定修饰比例;

　　制剂制备：制备用于自体输注的CAR-T细胞制剂;

　　回输患者：将CAR-T细胞重新输注回患者体内，监测抗肿瘤疗效和不良反应。

　　四、CAR-T细胞疗法的临床应用

　　自体CAR-T细胞疗法

　　目前，所有获批的CAR-T细胞疗法均为自体来源，即从患者自身提取T细胞进行改造，这种方法可以有效避免同种异体排斥反应或移植物抗宿主病(GvHD)，自体CAR-T细胞的制备流程包括白细胞单采、T细胞的体外扩增和激活、CAR基因转染、细胞扩增以及最终的回输。

　　临床疗效与案例

　　CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的疗效，以传奇生物的西达基奥仑赛(Cilta-cel)为例，该疗法针对多发性骨髓瘤(MM)的BCMA靶点，采用第二代CAR-T设计，在CARTITUDE-1临床试验中，经过4线以上治疗后复发难治的多发性骨髓瘤患者，接受Cilta-cel治疗后，客观缓解率(ORR)高达98%，严格意义上的完全缓解率达到83%，中位无进展生存期(PFS)为35个月。这一数据远超其他类似疗法，如Ide-cel、Teclistamab和Elranatamab等。

　　CARTITUDE-4试验进一步验证了Cilta-cel在二线多发性骨髓瘤患者中的疗效，与标准治疗相比，Cilta-cel显著延长了患者的总生存期(OS)，中位随访33.6个月时，风险比(HR)为0.55，P值为0.0009。这一结果表明，CAR-T细胞疗法不仅能够显著提高患者的生存率，还可能在某种意义上“治愈”癌症。

　　五、CAR-T细胞疗法的不良反应及其管理

　　尽管CAR-T细胞疗法在治疗癌症方面取得了巨大成功，但其不良反应也不容忽视，最常见的两种不良反应是细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性(ICANS)，CRS是由于CAR-T细胞激活后大量分泌细胞因子，导致全身性炎症反应，ICANS则与CRS类似，但主要影响神经系统。

　　为了管理这些不良反应，临床上采取了多种干预措施，例如，使用IL-6受体抑制剂托珠单抗(Tocilizumab)和IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(Anakinra)可以有效缓解CRS;此外，酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼(Dasatinib)也可以通过影响T细胞信号传导来降低CRS的严重程度。

　　六、CAR-T细胞疗法的优势与挑战

　　优势

　　高效性：CAR-T细胞疗法在某些血液系统恶性肿瘤中展现出惊人的疗效，能够显著提高患者的缓解率和生存期;

　　一次性治疗：与传统的化疗或靶向治疗不同，CAR-T细胞疗法只需一次性输注，避免了长时间的药物治疗;

　　个性化治疗：自体CAR-T细胞疗法根据患者自身的细胞进行定制，减少了免疫排斥的风险。

　　挑战

　　高昂的成本：CAR-T细胞疗法的生产过程复杂，成本高昂，目前，CAR-T细胞疗法的价格普遍在数十万美元以上，这对于大多数患者来说是一个巨大的经济负担;

　　生产时间长：从白细胞单采到CAR-T细胞回输通常需要8-12周的时间，在这段时间内，患者的病情可能会进一步恶化;

　　实体瘤的突破有限：尽管CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成果，但在实体瘤中的应用仍面临诸多挑战，实体瘤的肿瘤微环境复杂，CAR-T细胞难以穿透肿瘤组织并发挥有效作用。

　　耐药性问题：与其他癌症治疗手段一样，CAR-T细胞疗法也存在耐药性问题，部分患者在接受治疗后可能会出现复发或耐药现象。

　　七、未来的展望与挑战

　　通用型CAR-T细胞疗法

　　目前，所有获批的CAR-T细胞疗法均为自体来源，这不仅限制了治疗的可及性，还增加了生产成本和时间，未来，通用型CAR-T细胞疗法(off-the-shelf CAR-T)有望成为解决方案，通用型CAR-T细胞来源于健康供体，经过基因编辑技术去除免疫排斥相关基因，使其能够适用于更多患者，这种疗法不仅可以降低生产成本，还能缩短治疗时间，提高患者的可及性。

　　CAR-NK细胞疗法

　　除了CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞疗法也逐渐成为研究的热点，自然杀伤(NK)细胞是免疫系统中的一种重要细胞，具有天然的抗肿瘤活性，与T细胞相比，NK细胞在实体瘤中的穿透能力更强，且不会引发移植物抗宿主病，目前，CAR-NK细胞疗法正在临床试验阶段，有望为实体瘤患者带来新的希望。

　　联合治疗策略

　　为了克服耐药性和提高治疗效果，未来CAR-T细胞疗法可能会与其他治疗手段联合应用，例如，与化疗、放疗或免疫检查点抑制剂联合使用，可以增强CAR-T细胞的疗效，此外，联合治疗还可以通过多种机制协同作用，克服肿瘤微环境的免疫抑制。

　　八、总结

　　CAR-T细胞疗法作为一种革命性的癌症治疗手段，为患者带来了新的希望，它通过改造患者自身的免疫细胞，精准地攻击癌细胞，展现出强大的抗肿瘤能力。如果您想了解关于CAR-T细胞疗法更多更详细的信息可以咨询全球肿瘤医生网医学部。