美国梅奥诊所公布TIL疗法治疗1966位癌症患者5年随访数据,生存率90%引发关注

　　美国梅奥诊所综合癌症中心近期公布了一项针对 1966 名三阴性乳腺癌患者的回顾性分析结果，该研究随访时间长达 5 年，研究成果同步发表于《美国医学会杂志》。

　　该研究聚焦于1966名接受了局部区域治疗，但未接受辅助或新辅助化疗的早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者。经过长达5年的随访观察，结果显示：肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)水平达到50%及以上的患者，生存率为90%;而TIL水平低于30%的患者，生存率则为72%。

　　梅奥诊所综合癌症中心乳腺肿瘤内科医生、该研究的第一作者 Roberto医学博士指出：“这是一项意义重大的发现。它表明，即便患者未接受化疗，乳腺组织中 TIL 的丰富程度仍是早期三阴性乳腺癌患者的预后生物标志物。对于仅接受局部区域治疗的早期 TNBC 患者而言，乳腺癌组织中较高的 TIL 水平与生存率提高相关”!

　　▲截图源自“JAMA Network”

　　TIL细胞:对抗三阴性乳腺癌的前沿"利刃"

　　三阴性乳腺癌 (TNBC)是一种乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的 15%，它生长迅速，在诊断前更有可能扩散到乳房以外，而且比其他乳腺癌更容易复发，而且对针对雌激素受体或 HER2 蛋白的药物没有反应。

　　根据梅奥诊所综合癌症中心发布的这项针对1966名三阴性乳腺癌患者的综合分析，高TIL细胞水平患者(≥50%)，即使不接受化疗，治疗效果也较好，生存率较高(详见下图)。

　　▼高TIL细胞水平患者

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　　注：高TIL细胞水平患者体内的免疫细胞(蓝色箭头;TIL：肿瘤浸润淋巴细胞)，正在攻击癌症(黄色箭头)。

　　▼无TIL细胞患者

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　　注：此类患者体内没有肿瘤浸润淋巴(TIL)细胞，因此患者的免疫系统不会攻击癌症(黄色箭头)。这些患者的预后不佳，因此需要化疗。

　　案例分析

　　除了梅奥诊所的这项研究外，《临床肿瘤学杂志》近期还发表了一项TIL细胞联合派姆单抗，治疗转移性乳腺癌(mBrCa)的Ⅱ期临床研究(NCT01174121)的惊艳数据。

　　本次入组患者为中位年龄在49岁(范围：35-67 岁)的难治性(对先前治疗方案有耐药性)转移性乳腺癌(mBrCa)患者，入组接受转移性病变的手术切除、TIL细胞回输+派姆单抗治疗。

　　结果显示：其中1例患者幸运地获得完全缓解(CR)，且目前已持续缓解5.5年!另2例患者达到部分缓解(PR)，持续时间分别为6个月、10个月。

　　值得一提的是，其中4355号患者，在接受针对10种已确定的自体新抗原的TIL细胞回输治疗后，其左乳、右腋窝、左锁骨上淋巴结病变的广泛皮下疾病完全消退(详见下图)，非靶肺肿瘤减少(未显示)，该患者达到部分缓解(PR，减少69%)。

　　▼4355号患者TIL治疗前后的连续摄影、CT图像对比

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　　注：

　　①连续摄影(照片)显示：左乳大面积皮肤病变消退;

　　②CT图像显示：左锁骨上病变(红色圆圈)消退。

　　从废弃的肿瘤组织中,获取实体瘤"大杀器"

　　肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TIL)疗法是从患者自身的肿瘤活检组织中，分离出肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，这些埋伏在癌细胞周围、识别杀伤能力最强的的免疫细胞号称“抗癌敢死队”，就能得到数十亿个数量暴增、战斗力升级的TIL大军，回输到患者体内后，可持续寻找并有效地摧毁癌细胞，而且这种“活的”细胞可持续发挥作用，当体内再次出现癌细胞时，可快速识别并及时发动攻击。

　　TIL细胞疗法的主要治疗过程

　　TIL细胞疗法的治疗过程包括如下步骤：

　　1、切除肿瘤标本并将其分成多个碎片。

　　2、将单个肿瘤碎片培养在含有高剂量IL-2的T细胞培养基中。经过2~3周，TIL细胞增殖并杀死肿瘤细胞，产生纯TIL培养物。

　　3、在共培养试验中，测试这些最初扩增的TIL的肿瘤反应性。

　　4、选择肿瘤反应性TIL微培养物。

　　5、在快速扩增方案(REP)中，使用辐照外周血单核细胞(PBMC)、OKT3抗体的IL-2，将选定的TIL扩增至大细胞数。

　　6、将离体扩增的TIL与IL-2，一起重新输入患者体内，使其在体内寻找并摧毁癌细胞(详见下图)。

　　▼TIL细胞的生产与治疗过程

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　　TIL细胞疗法可用于这些癌种的治疗……

　　近年来，针对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的临床试验呈现显著增长趋势，成为肿瘤免疫治疗领域的热门研究方向之一(详见图A)。这些试验涵盖了各种类型的实体瘤，其中大多数研究集中在黑色素瘤上(详见图B)。除此之外，还可用于治疗宫颈癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、头颈癌、卵巢癌、胰腺癌、胆管癌、乳腺癌等多种实体瘤(详见下图)。

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　　注：

　　①图A：按启动年份和研究状态对203项试验进行分类，记录了试验的开始日期和当前状态。

　　②图B：203项试验中肿瘤类型的分布，以及与每种肿瘤类型相关的试验数量。

　　TIL细胞联合纳武单抗,黑色素瘤客观缓解率达22%

　　利用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继细胞疗法(ACT)是一种个性化免疫疗法，TIL-ACT的疗效已在晚期黑色素瘤患者中得到前瞻性证实。

　　一项应用TIL-ACT治疗晚期皮肤黑色素瘤的I期临床研究(NCT04165967)，共入组9例接受至少一线抗PD-1治疗后病情进展的晚期黑色素瘤患者，接受了TIL移植。

　　结果显示：7名患者在TIL-ACT后1个月进行的第一次影像学扫描显示，靶病变有不同程度的放射学缩小(详见下图)。根据RECISTv1.1，2名患者的最佳放射学反应为部分缓解(PR)，客观缓解率(ORR)为22%，其中3例患者达到病情稳定(SD)，中位总生存期(OS)为7.2个月，有3例患者在TIL治疗1年仍存活。

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　　TIL细胞暴击卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌,疾病控制率超60%

　　除了黑色素瘤外，TIL细胞在治疗卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌等方面，也有显著疗效。《英国医学杂志》近期刊载的一项临床研究(NCT03610490)，共入组16例中位年龄为57.5岁(范围33-70岁)的复发性或难治性患者，包括8例转移性结直肠癌(CRC)、5例胰腺导管腺癌(PDAC)、3例卵巢癌(OVCA)患者。先前治疗的中位线数为2(范围1-8)。结果显示如下：

　　1、疾病控制率(DCR)：全部入组患者的疾病控制率(DCR)高达62.5%(95%CI，范围：35.4%~84.8%)(详见下图)。

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　　2、中位总生存期(OS)：全部入组患者的中位OS为18.86个月(95%CI，范围：4.86~NR)(详见下图C)。其中，结直肠癌(CRC)、(PDAC)、卵巢癌(OVCA)、队列的中位OS分别为21.42、14.49、4.86个月(详见下图D)。

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　　3、中位无进展生存期(PFS)：全部入组患者的中位PFS为2.53个月(95%CI，范围：1.54~4.11)(详见下图A)。其中，结直肠癌(CRC)、胰腺导管腺癌(PDAC)、卵巢癌(OVCA)、队列的的中位PFS分别为2.79、2.43、2.52个月(详见下图B)。

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　　值得一提的是，其中一位胰腺导管腺癌(PDAC)患者，在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)输注后，达到病情稳定(SD)，且截止数据统计时止，该患者病情稳定状态已持续17个月之久，这也意味着该患者达到了长期稳定。影像学检查显示，该患者多个转移灶的体积明显缩小甚至消失(详见下图)。

　　▼本例病情长期稳定的胰腺癌患者，TIL输注前后的病灶变化

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　　注：

　　①图A：TIL细胞输注后，原发性和转移性病变大小(单位：毫米)随时间的变化。T1和T2代表靶病变;其余为非靶病变。

　　②图B：连续CT图像显示靶肝病变尺寸减小。

　　中国新型强效TIL疗法研发成功,国内癌症患者现可申请啦

　　长期以来，TIL疗法这种前沿的治疗技术一直被医疗发达国家所垄断，51.5 万美金(折合人民币约 370 万元)高昂的价格更是令人望而却步，无数病友在漫长的等待中抱憾离开。

　　如今，令人振奋的转机已然出现!在近两年的时间里，中国研究人员成功攻克难关，研发出两款无需清淋，无需IL-2注射的新型 TIL 疗法，不仅疗效显著提升，安全性更高，适用人群也更为广泛。目前，这两款疗法已获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，正式进入临床试验阶段，并且在国内多家权威三甲医院同步开展针对多种晚期实体肿瘤的研究。

　　与美国上市的 AMTAGVI™(Lifileucel)相比，我国自主研发的创新型 TIL 疗法优势显著。患者在接受治疗时，只需入住普通病房即可，在 TIL 细胞回输前，无需进行高强度非清髓性清淋预处理，回输后也无需输注任何剂量的 IL - 2。简化后的临床方案，不仅保证了 TIL 细胞在患者体内的有效增殖，还极大程度地降低了如 AMTAGVI™黑框警告中提及的相关不良反应风险，包括治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染以及心肺和肾功能损伤等。这一系列突破，大幅提升了 TIL 疗法的安全性、便捷性与可及性，为国内癌症患者带来了新的希望。

　　好消息是，目前有多款针对晚期实体瘤的国研TIL疗法临床试验正在进行中，现已有多位患者通过我们成功入组。

　　主要入组条件

　　1)年龄为18-75岁，男女不限;

　　2)确诊的宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、消化系统肿瘤、肺癌等;

　　3)至少2个病灶，身体可支持微创手术取材;

　　4)经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法;

　　5)有足够的血液学和终末器官功能;

　　6)ECOG评分0-1分。

　　如何申请

　　想寻求TILs及其他国内外抗癌新技术帮助的患者，可先将病历、近期病理报告、基因检测报告等资料，提交至医学部，初步评估是否有机会参加相关临床试验。一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。我们的专家将为您全面分析解读检测报告，预计一个工作日内电话联系推荐用药方案，并匹配适合患者入组的临床试验项目。

　　小编寄语

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移;又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。

　　然而，令人遗憾的是，以往许多患者在手术切除肿瘤组织后，通常仅会提取一小部分用于制作病理蜡块以进行病理诊断，而其余大部分肿瘤组织则会被当作医疗垃圾丢弃，这无疑致使患者体内潜藏的抗癌能力极强的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)被白白浪费。此外，值得关注的是，TILs 细胞数量会随着肿瘤的进展而逐渐减少，并且在术后接受辅助性治疗(如放疗、化疗)时，不仅癌细胞会受到杀伤，体内的免疫细胞也可能受到影响。因此，建议患者务必珍惜这或许仅有一次的宝贵抗癌机会。在术前应积极与主治医师进行沟通，尽可能地保留新鲜的肿瘤标本组织，并联系专业机构对 TIL 细胞进行分离和冻存，做到未雨绸缪。

　　想寻求TILs疗法帮助或了解TILs细胞制备或冻存更多信息的患者，可将治疗经历、近期影像学检查及病理报告等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部，进行初步评估获了解详细的入排标准。

　　参考资料

　　[1]Roberto A,et al.Nielsen et al. "Tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancer." JAMA 331, no. 13 (2024): 1135-1144.

　　https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2816923

　　[2]Qiu, X,et al.(2024). Advances and prospects in tumor infiltrating lymphocyte therapy. Discover Oncology, 15(1), 630.

　　https://link.springer.com/article/10.1007/s12672-024-01410-5

　　[3]Hu W,et al.TIL Therapy in Lung Cancer: Current Progress and Perspectives[J]. Advanced Science, 2024: 2409356.

　　https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202409356

　　[4]König, D,et al."Adoptive cell therapy with tumor-infiltrating lymphocytes in combination with nivolumab in patients with advanced melanoma." Immuno-oncology and Technology 24 (2024): 100728.

　　https://www.esmoiotech.org/article/S2590-0188(24)00025-X/fulltext

　　[5]Amaria,et al."Efficacy and safety of autologous tumor-infiltrating lymphocytes in recurrent or refractory ovarian cancer, colorectal cancer, and pancreatic ductal adenocarcinoma." Journal for immunotherapy of cancer 12.2 (2024).

　　https://jitc.bmj.com/content/12/2/e006822