CAR-NK疗法首批患者完成回输,超级利刃向白血病、肺癌、结直肠癌等发起精准攻击

　　2024年10月24日，据“ImmunityBio公司官网”宣布，首批患者已在“CAR-NK(CD19t-haNK)细胞疗法，治疗血液肿瘤的临床试验”中，顺利完成了给药。该研究旨在评估CAR-NK、CD19t-haNK[是一种由亲本活化NK(aNK)细胞系(NK-92)产生的人类、同种异体、稳定的克隆NK细胞系]作为单一药物，或与利妥昔单抗联合，用于治疗CD19+和CD20+的复发/难治性(R/R)B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的安全性和初步疗效。

　　据悉，CD19t-haNK的第1阶段研究将在2025年第一季度完成全部患者招募，并预计在2025年下半年读取顶线数据。这是南非有史以来首次开展的针对细胞的自然杀伤(NK)细胞疗法研究，同时也是对CD19t-haNK细胞系的首次临床研究，让我们拭目以待后续结果!

　　▲截图源自“ImmunityBio”

　　急性髓细胞白血病:完全缓解率可达60%

　　2022年美国血液学会(ASH)上，公布了CAR-NK细胞治疗血液系统恶性肿瘤I期临床试验的初步结果。本次共入组10例复发或难治性急性髓系白血病(AML)患者，入组接受人脐带来源的CD33 CAR-NK细胞治疗，其中，3例患者接受了3轮CAR-NK细胞治疗;3例患者接受了一剂CD33 CAR-NK细胞治疗，4例接受了3轮1.8×109CD33 CARNK细胞治疗。

　　结果显示：高达60%的患者在CAR-NK细胞输注后28天，达到完全缓解(CR)(详见下表)。

　　▲数据源自“J Hematol Oncol”，全球肿瘤医生网医学部整理汇总

　　另一项诱导性多能干细胞(iPSC)来源的B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-NK细胞治疗多发性骨髓瘤(MM)的I期试验，共入组9例患者接受CAR-NK细胞回输治疗(其中3例患者接受CAR-NK+达雷木单抗联合治疗)。

　　结果显示：1例患者接受3亿BCMA CAR-NK细胞单药治疗后，获得非常好的部分缓解(VGPR)。另2例患者在接受1亿BCMA CAR-NK细胞输注+达雷木单抗联合治疗后，获得了部分缓解。

　　B细胞恶性肿瘤:总生存率高达68%

　　MD安德森癌症中心进行的一项“CAR19 NK细胞治疗B细胞恶性肿瘤”的首次人体1/2期临床试验，共纳入37例复发/难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

　　结果显示：入组患者(n=37)治疗后第100天的客观缓解率(ORR)高达48.6%，值得一提的是，其中100%的低级别非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者均实现了ORR。完全缓解(CR)率分别为27%(治疗第30天)、29.7%(治疗第100天)、37.8%(治疗1年)。此外，全部患者治疗1年后的无进展生存(PFS)率达到32%，总生存率高达68%(详见下图)。

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　　肺癌两轮CAR-NK治疗,淋巴结转移灶及胸腔积液改善

　　CAR-NK细胞除了治疗血液肿瘤外，还可用于实体瘤的治疗。《影响因子》杂志曾报道过我国一个“应用CCCR-NK92细胞，治疗非小细胞肺癌，肿瘤显著缩小”的案例。

　　本例患者是一位69岁的女性，确诊为非小细胞肺癌(NSCLC)，基因检测提示肺组织Exon-19 19-del突变及T790突变，PD-L1表达≥1%，影像学检查提示颅内转移。既往接受过奥希替尼+头部放疗及局部放疗+靶向治疗。因担心副作用拒绝化疗，遂入组接受CCCR-NK92细胞[嵌合共刺激转换受体(CCCR)-NK92 细胞]治疗。

　　结果显示：CCCR-NK92细胞治疗三周期后，复查胸部CT显示病变稳定。前气管-后腔静脉间质面积淋巴结由11.3mm，减少至8.55mm(详见下图);左肺包裹性胸腔内液由46.22mm，减少至33.59mm(详见下图)。

　　▼治疗前后前气管-后腔静脉间质面积淋巴结CT对比

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　　▼治疗前后左肺包裹性胸腔内液CT对比

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　　转移性结直肠癌新曙光,肿瘤面积显著缩小

　　除了肺癌外，CAR-NK细胞在治疗结直肠癌等实体肿瘤中，也展现出了巨大的潜力。《分子治疗学》杂志报道了我国一个“应用新型CAR-NK细胞治疗转移性结直肠癌后，肿瘤面积大幅缩小”的案例。本例患者(患者1003)患有无法切除的转移性结直肠癌，在三线常规全身治疗后病情进展，遂入组接受新型CAR-NK细胞(即NKG2D CAR修饰的NK细胞)治疗。结果显示如下：

　　1、多普勒超声成像显示：在一次注射CAR-NK细胞4天后，肝区肿瘤面积从66.0mm×28.5mm，缩小至46.9mm×24.0mm(详见下图)。

　　▼肝区局部注射CAR-NK细胞前后对比

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　　2、氟脱氧葡萄糖(FDG)PET/CT(正电子发射断层扫描-计算机断层扫描)成像显示：治疗完成后，肝段VI的最大标准化摄取值(SUVmax)从8.2，骤降至0.14(详见下图)。

　　▼癌症病变的PET-CT图像对比

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　　注：

　　①左图(冠状PET-CT扫描)：有证据表明S6中存在CAR-NK效应。

　　②右图(CT和PET/CT的横截面图像)：显示CAR-NK治疗后S6的变化。

　　小编寄语

　　NK细胞(即自然杀伤细胞)是公认的人体抗癌、抗病毒感染的第一道防线。而CAR-NK细胞是在NK细胞的基础上，应用CAR工程技术进行改造，相当于在NK细胞上安装了一个“GPS”，使其能更精准地找到并杀伤肿瘤细胞，在治疗部分实体瘤，尤其是血液肿瘤中，展现出了惊艳的疗效，且安全性可控。

　　如果您对当前的治疗方案不满意，或想寻求NK细胞、CAR-NK细胞、CAR-T细胞疗法等国内外其他抗癌新技术的帮助，可将治疗经历、影像学及基因检测资料、近期病理检查等，提交至医学部，进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Huang R,et al.CAR-NK cell therapy for hematological malignancies: recent updates from ASH 2022. J Hematol Oncol. 2023 Apr 7;16(1):35.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10082521/

　　[2]Marin D,et al.Safety,efficacy and determinants of response of allogeneic CD19-specific CAR-NK cells in CD19+B cell tumors: a phase 1/2 trial. Nat Med. 2024 Mar;30(3):772-784.

　　https://www.nature.com/articles/s41591-023-02785-8

　　[3]Zhang X,et al.Cytokine release syndrome after modified CAR-NK therapy in an advanced non-small cell lung cancer patient: a case report[J]. Cell Transplantation, 2022, 31: 09636897221094244.

　　https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/09636897221094244

　　[4]Xiao L,et al.Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019 Jun 5;27(6):1114-1125.

　　https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6554529/

　　[5]https://immunitybio.com/first-patients-dosed-in-phase-1-clinical-study-of-immunitybios-car-nk-cell-therapy-for-the-treatment-of-relapsed-b-cell-non-hodgkin-lymphoma/