CEL001和NK042新药临床试验获批,更多的NK细胞疗法治疗结直肠癌、肝癌等,将癌细胞扼杀在摇篮里

　　近期，我国两款NK细胞治疗产品——“CEL001”和“NK042”的新药IND，获国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)批准，用于晚期实体瘤的治疗。NK细胞作为人体的首道抗癌防线，一直是抗癌领域的“先锋部队”，而且与动辄百万的TIL或CAR-T疗法相比，NK细胞的治疗成本显然更低，能让更多的癌症患者获益。本次获批的这两款产品各有所长，分别采取基因/非基因修饰两种不同的研发技术，这也意味着我国在NK细胞的研发赛道中，技术日渐成熟，为各类实体瘤患者带来了新的曙光!

　　里程碑!我国两款NK细胞新药IND获批!

　　CEL001注射液

　　近日，希灵生物研发的一款非基因修饰的通用现货型NK细胞候选产品——“CEL001注射液”，临床试验默示许可(IND)获得国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA)批准，用于治疗晚期实体瘤，特别是晚期结直肠癌。

　　▲截图源自“NMPA”

　　CEL001注射液来源于同种异体外周血，通过特定的生产工艺，制备并大量扩增NK细胞，而无需复杂的基因改造，可降低治疗成本。值得一提的是，这是我国首款申请IND，并获得药品审评中心(CDE)审评批准的非基因修饰型同种异体NK细胞候选产品，大大丰富了NK细胞的治疗选择。

　　临床前研究已证实，CEL001注射液具有强大的抗肿瘤活性，且能解决结直肠癌的异质性困境，有望打破实体瘤的治疗瓶颈，显著提升晚期实体瘤的治疗效果，提高患者的生存质量，为不同类型及阶段的实体瘤患者提供了一种新型治疗选择!

　　NK042注射液

　　2024年5月22日，恩凯赛药研发的一款异体外周血来源的通用型基因修饰NK细胞产品——NK042注射液的临床试验默示许可(IND)，获中国NMPA批准，用于晚期实体瘤的治疗，《柳叶刀》还报道了其在治疗恶性腹水方面的潜力。

　　▲截图源自“NMPA”

　　NK042注射液的出现，突破了基因修饰、体外扩增培养技术的瓶颈，为NK细胞的大规模生产提供了可能。它也是国内相同靶点首个获批临床的NK细胞药物!标志着我国NK细胞的研发领域，迈出了重要一步!这也意味着未来将有更多患者获益于NK细胞这一前沿抗癌产品!

　　NK细胞:筑造人体首道抗癌防线

　　自然杀伤细胞(Natural Killing cells，NK细胞)是来源于淋巴细胞的先天免疫细胞，在免疫系统中，发挥着抗癌和抗病毒的双重作用。NK细胞具有减缓肿瘤进展、招募额外免疫亚群的潜力，而且无需激活或事先呈递抗原，即可立即发挥抗癌作用，是公认的人体抗癌、抗感染的第一道防线!

　　NK细胞可作为单一疗法或与传统化疗药物(如伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙、5‐氟尿嘧啶等)联合使用，在减缓肿瘤进展和侵袭方面，发挥着重要作用。同时在治疗实体瘤和血液肿瘤方面，具有广谱杀伤实力!

　　不过遗憾的是，体内NK细胞的数量仅占血液中所有淋巴细胞的10%~15%。在患有癌症、病毒感染等免疫缺陷疾病的患者中，这一数量会减少。此外，随着肿瘤的生长，还会影响NK细胞在骨髓内的正常分泌及成熟，致使这一先天抗癌斗士无法发挥原有的战斗力。这也是人体中虽然天然存在NK细胞，但癌症患者却需要通过外源性手段，及时补充NK细胞的原因!

　　NK细胞助晚期结直肠癌患者"绝处逢生",3年未复发

　　结直肠癌(CRC)是全球第三大常见的癌症，其特征是高度异质性，与多种突变的积累有关，这些突变决定了对治疗的反应和生存期。NK细胞作为免疫细胞疗法的一部分，为局部晚期和转移性结直肠癌患者带来了新的希望与选择!

　　知名抗癌期刊《Cancer Reports(癌症报道)》近期报道了一个“应用NK细胞治疗晚期结直肠癌”的惊艳案例。本例患者是一位64岁的女性，因血性腹泻和肠梗阻就诊，确诊为III期横结肠腺癌。术前癌胚抗原(CEA)水平为1.5 ng/mL(<3.0 ng/mL)。2018年12月，患者接受横结肠切除术，病理报告示横结肠腺癌，淋巴结阳性(III期)，R0切除状态。术后2个月随访CEA水平为1.3 ng/mL。但术后6个月时，存在复发迹象;之后接受NK细胞回输治疗。

　　由于本例患者既往有多种过敏反应、史蒂文斯-约翰逊综合征(Steven-Johnson syndrome，药物导致的一种严重不良反应，可能危及生命)病史，因此无法耐受结直肠癌的标准化疗方案(如奥沙利铂、亚叶酸钙、5‐氟尿嘧啶)，仅接受NK细胞单一疗法治疗。医生首先抽取患者的外周血，之后进行为期2周的NK细胞制备、激活等;最后将制备好的NK细胞回输到患者体内，完成本次治疗。该患者以3个月为间隔，进行了2个周期的NK细胞治疗，结果显示如下：

　　1、横结肠切除术后6个月，NK细胞治疗前：PET扫描显示，结肠系膜和腹膜区域淋巴结中，氟脱氧葡萄糖摄取阳性(详见下图，绿色箭头所指位置)。

　　▲图源“Cancer Rep”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、横结肠切除术后3年，NK细胞治疗后：PET扫描显示，在轴向视图上，局部转移灶中不再有氟脱氧葡萄糖摄取，且腹腔内未见额外的摄取(详见下图)。这也意味着患者病情好转，且局部区域未见复发的征象(截至2022年12月下旬)。此外，该患者无长期心肺发病率，可进行正常的日常活动。

　　▲图源“Cancer Rep”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　综上，本例患者对NK细胞治疗的耐受性良好，且未见治疗相关不良反应。可见NK细胞对晚期结直肠癌具有良好的治疗效果，可作为局部晚期患者的一种新型治疗选择，尤其适用于无法接受标准化疗的患者。

　　想寻求NK细胞疗法、CAR-NK细胞疗法或国内外其他抗癌新技术帮助的患者，可先将近期病理检查结果、影像学检查报告、治疗经历等资料，提交至医学部，进行初步评估。

　　NK细胞动员人体免疫,还可暴击以下癌种……

　　肝细胞癌:患者生存期超4年

　　与其他免疫细胞不同，NK细胞兼具了抗癌和抗病毒的双重优势，在治疗因慢性乙肝导致的肝细胞癌中具有先天的优势!《肿瘤靶点和治疗》杂志就曾报道过一个“应用NK细胞，治疗晚期弥漫性肝细胞癌(HCC)”的幸运案例。

　　本例患者是一位59岁的男性，既往患有慢性乙肝，后确诊为IV期弥漫性肝细胞癌(HCC)。既往虽接受过腹膜穿刺手术、经导管动脉化疗栓塞术(TACE)、顺铂等治疗，但效果却不尽如人意。最终入组接受NK细胞回输治疗后(共17个疗程)，症状和肿瘤病灶得到明显改善，具体结果如下：

　　1、病灶缩小：全部疗程(17个疗程)的NK细胞治疗完成后，CT扫描示，患者右肝叶多个肿瘤病灶，均出现显著缩小(详见下图)。

　　▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、胸/腹水明显减少：患者在接受NK细胞治疗6个疗程后，CT扫描示，胸腔积液完全消失(详见图A1~A5);腹水也明显减少，几乎完全消失(详见图B1~B5)。

　　▲图源“Dovepress”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　乳腺癌:循环肿瘤细胞数量明显减少

　　乳腺癌(BC)是女性癌症死亡最常见的原因，其常见治疗靶点是HER2、EGFR、CAK4/6等。根据美国癌症协会的年度癌症统计数据，2022年，乳腺癌几乎占所有新诊断癌症病例(男性及女性)的15%，其中约30%的BC患者会发生转移，而转移性乳腺癌患者的淋巴结转移，平均生存时间约为2年左右。

　　在一项“同种异体和自体NK细胞治疗复发性乳腺癌”的临床研究中，纳入36例复发性乳腺癌患者，分别给予同种异体或自体NK细胞。结果显示，NK细胞显著改善了患者的临床结果和免疫系统功能，并减少了循环肿瘤细胞的数量，且使用同种异体NK细胞的细胞疗法比使用自体细胞具有更好的临床效果。

　　霍奇金淋巴瘤:患者获得完全缓解

　　NK细胞作为机体抗癌斗士，不仅在实体瘤治疗领域表现出不俗的成绩，还可用于血液肿瘤的治疗。2022年美国癌症研究学会(AACR)上，就曾报道过一个“应用NK细胞治疗高度难治性霍奇金淋巴瘤，获得完全缓解”的案例。这位幸运的患者是一位37岁的男性，既往虽接受过10线治疗，包括HDC/ASCT(大剂量化疗/自体干细胞移植)、CAR-T细胞疗法、派姆单抗、GDP(顺铂、吉西他滨、地塞米松)、ABVD(长春花碱、氮烯咪胺、博莱霉素、阿霉素)等，但效果均不尽如人意。

　　患者在入组NK细胞治疗前，影像学显示全身大面积弥漫性淋巴结病变，骨骼和肺部也有转移病灶。但他在入组接受AFM13-NK细胞治疗后，全身病灶明显减少(详见下图)，最后竟然奇迹般地获得了完全缓解(CR)!

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　　小编寄语

　　NK细胞能在第一时间发现并启动机体的免疫防御机制，及时发现并将癌细胞扼杀在“摇篮”，是公认的人体抗癌第一道防线。

　　我国在大力发展CAR-T细胞疗法的同时，也没有忽视这款重要的免疫细胞疗法的研发。近期随着两款NK细胞产品——CEL001和NK042的新药IND获批，也标志着我国在肿瘤免疫治疗领域取得了重要进展，为抗癌新技术的研发注入了新的力量!小编也希望这篇文章能让更多癌友，了解NK细胞的前沿进展，并期待NK细胞在临床应用中能获得更多的突破，让更多的晚期肿瘤患者获益!

　　如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求NK细胞、CAR-NK细胞等国内外其他抗癌新技术的帮助，可咨询医学部，详细评估病情或申请国内外专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Bagus BI.Autologous natural killer cells as a promising immunotherapy for locally advanced colon adenocarcinoma: Three years follow-up of resectable case.Cancer Rep (Hoboken).2023 Sep;6(9):e1866.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10480413/

　　[2]Hong G,et al.Progression-free survival of a patient with advanced hepatocellular carcinoma treated with adoptive cell therapy using natural killer cells: a case report[J].OncoTargets and therapy,2022:255-266.

　　https://www.dovepress.com/progression-free-survival-of-a-patient-with-advanced-hepatocellular-ca-peer-reviewed-fulltext-article-OTT

　　[3]https://www.cde.org.cn/

　　[4]https://clin.larvol.com/trial-detail/NCT06415500

　　[5]https://www.affimed.com/affimed-announces-oral-presentation-of-phase-1-2-data-from-afm13-in-combination-with-allogeneic-nk-cells-at-the-2023-ash-annual-meeting/