我国初代自研的mRNA癌症疫苗登世界舞台,新药临床试验申请获FDA批准,重锤乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌等

　　据美通社2024年7月8日报道，我国自主研发的一款mRNA疫苗——JCXH-211的新药临床试验申请(IND)申请，已获美国食品药品监督管理局(FDA)批准，这是我国首款自复制的mRNA疫苗，适用于病情恶化或对现有治疗方法产生抗药性的恶性实体瘤患者。本次获批标志着我国自研的癌症疫苗，获得了与国外同类产品一较高下的机会，未来JCXH-211将启动更大规模的临床研究，让我们拭目以待其效果!

　　我国研发首款自复制mRNA癌症疫苗:JCXH-211

　　JCXH-211为我国自研的一款新型mRNA疫苗，通过一种首创的自我复制的核糖核酸(srRNA)，编码包裹在脂质纳米颗粒中的人类IL-12蛋白。而IL-12是一种强效的免疫刺激细胞因子，在人体对抗癌症的免疫反应中起着关键作用。

　　JCXH-211能优先在肿瘤组织，而不是正常组织中，延长IL-12的表达，从而调节肿瘤微环境，并激活抗肿瘤免疫反应，同时最大限度地降低全身毒性。得益于IL-12的强效抗肿瘤活性、srRNA的强大免疫刺激能力，JCXH-211可通过多种作用机制诱导强大的抗肿瘤活性;还可调节肿瘤微环境，并将“冷”肿瘤转变为炎症“热”肿瘤。

　　值得一提的是，JCXH-211是我国首款自复制的mRNA疫苗，同时也是全球首款进入临床试验的编码IL-12的自复制RNA药物。

　　▲截图源自“Immorna官网”

　　JCXH-211出征2024 ASCO,肿瘤病灶明显缩小

　　JCXH-211在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，公布了该药的1a期临床试验(NCT05727839)的结果。

　　▲截图源自“ASCO Publications”

　　该研究共入组10例晚期癌症患者，包括黑色素瘤(3例)、乳腺癌(3例)、头颈癌(2例)、鼻咽癌(1例)、肉瘤(1例)，给药剂量分别为5μg、25μg、50μg。结果显示如下：

　　1、病灶缩小：在5μg、25μg、50μg组中，有3例患者(乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤)在JCXH-211治疗后，病变缩小，缩小率分别为13.0%、33.3%、43.0%。此外，在接受25μg剂量的头颈癌患者的非注射病变中，也观察到肿瘤缩小31%，这表明存在远端效应。

　　▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、免疫细胞浸润增加：治疗病变的组织病理学分析显示，在给予JCXH-211治疗后，T细胞和NK细胞浸润增加，高达138倍。

　　综上，JCXH-211在接受过大量治疗的晚期患者中，观察到抗肿瘤活性。

　　如何寻求mRNA或其他个性化癌症疫苗帮助?

　　目前正有几款mRNA癌症疫苗，正在招募恶性肿瘤患者，包括但不限于肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、头颈癌、宫颈癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤等!

　　想参加上述临床试验的患者，可将近期病理报告、出院小结、治疗经历、影像学或血液检查等资料，提交至医学部，进行详细评估。

　　定制版mRNA癌症疫苗,开启实体瘤治疗新篇章

　　“mRNA疫苗”即“信使核糖核酸疫苗”，是一类新型免疫治疗策略，通过编码免疫反应过程的关键成分，包括免疫调节因子、肿瘤相关抗原(TAA)、肿瘤特异性抗原(TSA)，每种类型都涉及疫苗内化到细胞中、转录编码选定靶标的mRNA序列、递送至免疫细胞，从而促进免疫系统激活，以达到杀伤肿瘤细胞的目的。

　　治疗性mRNA癌症疫苗具有开发快速、成本低、免疫原性强、安全灵活等优点。除了上文提到的我国自研的“JCXH-211”外，世界范围内还有多款在研的mRNA癌症疫苗，剑指胰腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等多款实体瘤。下面全球肿瘤医生网小编简单介绍几款其中的佼佼者，以供癌友们参考。

　　mRNA癌症疫苗,全面暴击多款实体瘤

　　Cevumeran:胰腺癌中位无复发生存时间长达13.4个月

　　Cevumeran(又名BNT122、RO7198457)是一款可编码20余种特异性新抗原的个体化新抗原mRNA疫苗，有助于降低胰腺癌的复发风险、延长患者的生存时间。

　　世界权威期刊《Nature》曾报道过cevumeran治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床研究结果。本次共入组28例既往接受过手术治疗的胰腺癌患者，入组后给予cevumeran疫苗+阿替利珠单抗或改良版四药化疗方案(mFOLFIRINOX，包括氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂)。

　　结果显示，8例无应答患者的中位无复发生存时间(RFS)达13.4个月。其中1例患者(29号患者)虽出现7mm左右的新的肝脏病变，但该病灶在后续成像中消失。这意味着，cevumeran疫苗可能具有清除肿瘤微转移的能力(详见下图)。

　　图1 该29号患者在回输cevumeran疫苗前后，腹部MRI对比

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　　mRNA-4157:黑色素瘤远处转移/死亡风险降低62%

　　mRNA-4157(V940)是一款新型mRNA个体化新抗原疗法(INT)，由编码34种新抗原的合成mRNA组成，可通过产生特定的T细胞反应，训练病激活抗肿瘤免疫反应，从而达到识别并攻击特定癌细胞的目的，可用于黑色素瘤的治疗，该疫苗已被美国FDA授予“突破性认定”。

　　在2023年美国ASCO大会上，公布了“mRNA-4157联合派姆单抗(Keytruda)，治疗高危III/IV期黑色素瘤”的IIb期临床研究结果。本次共入组157例完全切除的高风险皮肤黑色素瘤(Ⅲ B/C/D和Ⅳ期)患者，将其随机分为派姆单抗单药治疗组(n=50)、mRNA-4157疫苗+派姆单抗联合治疗组(n=107)，结果显示如下：

　　1、无远处转移生存期(DMFS)：18个月的DMFS率分别为76.8%(单药治疗组) vs 91.8%(联合治疗组)。显然，mRNA-4157联合治疗组患者的无远处转移生存期明显延长。

　　2、无复发生存期(RFS)：治疗18个月的RFS率分别为62.2%(单药治疗组) vs 78.6%(联合治疗组)。显然，与派姆单抗单药治疗组相比，mRNA-4157联合治疗组患者的无复发生存期明显延长。

　　综上，mRNA-4157疫苗与派姆单抗联用，将高危III/IV期黑色素瘤患者的远处转移或死亡风险降低了62%，复发或死亡风险降低了49%，显著延长了患者的生存期!

　　BNT211:暴击多款实体瘤,疾病控制率达67%

　　BNT211是一款将靶向CLDN6抗原的CAR-T细胞疗法与mRNA疫苗(CARVac)相结合的治疗方法，通过该疫苗的注射，有助于将全身RNA递送到淋巴器官中的抗原呈递细胞(APC)，从而增强抗癌效果。

　　BNT211-01的1/2期临床试验(NCT04503278)，共入组22例复发或难治性CLDN6阳性的实体瘤患者，包括睾丸癌(13例)、浆液性癌(4例)、子宫内膜癌(1例)、胃腺癌(1例)、输卵管浆液性癌(1例)、促纤维化小圆细胞瘤(1例)、原发性不明癌(1例)。结果显示如下：

　　1、客观缓解率(ORR)：在21例可评估疗效的患者中，客观缓解率(ORR)达到33%。此外，接受较高剂量治疗的生殖细胞肿瘤患者反应率更高，ORR达57%(详见下图)。其中，6例患者达部分缓解(PR);另有1例幸运患者获得完全缓解(CR)。

　　▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：瀑布图显示，目标病变直径总和相对于基线的最佳百分比变化。

　　2、疾病控制率(DCR)：疾病控制率(DCR)达到67%，其中，7例患者病情稳定(SD)，5例患者靶病变可量化缩小。所有7名反应者的中位缓解持续时间(DOR)为2.8个月。

　　小编寄语

　　mRNA癌症疫苗作为癌症疫苗中的佼佼者，既可刺激强大的免疫反应，又有助于增强机体抗癌的能力，降低不良反应，在美国国立卫生研究院(NIH)临床试验网站上，收录的mRNA疫苗在研项目就已超过600项。当然，癌症疫苗不止于此，除了mRNA癌症疫苗外，我们熟知的树突状细胞(DC)疫苗、个性化新抗原疫苗等，都属于癌症治疗性疫苗，剑指肺癌、肝癌、黑色素瘤、乳腺癌、肾癌等多款实体瘤!

　　近年来，随着医学的不断进步，癌症疫苗的研发也成为了各国抗癌新技术的“必争之地”。除了我国这款被FDA批准新药研发备案的JCXH-211外，还有大名鼎鼎且已获批上市的古巴肺癌疫苗，此外，俄罗斯也在今年2月份表示即将研制出新一代的癌症疫苗。小编也期望随着越来越多的癌症疫苗问世，将造福更多的实体瘤患者，最终实现“打一针就能精准抗癌”的美好愿景!

　　如果您也想寻求癌症疫苗或国内外抗癌新药或新技术的帮助，可以咨询医学部，初步评估病情，或申请国内外抗癌专家会诊。

　　参考资料

　　[1]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J].Nature,2023,618(7963):144-150.

　　https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y

　　[2]Khattak A,et al.Distant metastasis-free survival results from the randomized,phase 2 mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942 trial[J].2023.

　　https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA9503

　　[3]Mackensen A,et al.CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial[J].Nature Medicine,2023,29(11):2844-2853.

　　https://www.nature.com/articles/s41591-023-02612-0

　　[4]https://www.immorna.com/pipeline.html