2024年ASCO中国之声:TIL细胞疗法GC203和GT101重磅登场,剑指肺癌、卵巢癌、宫颈癌,DCR超90%

　　TIL疗法是一种从癌症患者自身病灶中，找到“抗癌突破口”的T细胞免疫疗法，又被喻为“实体瘤利器”。自1988年尝试用于临床以来，已历经数十年的发展历程，其在治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期宫颈癌、结直肠癌(CRC)、卵巢癌、头颈部肿瘤中，展现出积极的临床效果。

　　近年来，我国TILs疗法的研发更是呈现百家争鸣的局势，不仅有10余家国内企业相继布局TIL疗法的研发，更是涌现出多款疗效惊艳的TIL产品，其中就包含两款成功“杀入”2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的自研TIL产品(GC203和GT101)，重拳出击复发性卵巢癌、小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等多款实体瘤。

　　GC203:重拳出击卵巢癌,疾病控制率高达83.3%

　　卵巢癌是妇科肿瘤中预后较差的一类癌种，70%的患者确诊时已是晚期，遗憾的是，晚期卵巢癌的有效治疗方案较为局限，目前以铂类化疗为主，然而很多卵巢癌患者对化疗不敏感。因此，迫切需要寻求新的治疗方案。

　　GC203(mbIL-7-TIL)是一种利用膜结合IL-7，进行基因改造的新型非病毒载体基因修饰TIL疗法，由君赛生物利用DeepTIL®细胞扩增平台、NovaGMP ®基因修饰平台开发而成，以更经济的方式高效地修饰T细胞，提高TIL细胞的抗肿瘤活性，激活内部免疫细胞，并避免全身毒性，且无需清淋、输注后也无需联合IL-2治疗。单例患者预计可节省≥约15万的配套临床费用，这无疑将大幅提升TIL疗法的可及性，让更多肿瘤患者从中获益!

　　在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，公布了GC203的1期试验(NCT05468307)最新临床研究结果。在2021年9月~2024年1月期间，共入组20例复发性卵巢癌患者，这些患者既往接受过中位2.5线(范围1～9)的化疗方案(包括多聚ADP核糖聚合酶抑制剂、疫检查点抑制剂等)。这些患者在入组后，首先，接受肿瘤组织切除，并运送到GMP，进行为期22~26天的制备;其次，将冷冻保存的输注产品，运回临床中心;最后，患者依次接受淋巴细胞清除预处理(包括环磷酰胺、羟氯喹)、一次性输注PD-1抗体、GC203 TIL细胞回输治疗(详见下图)。

　　▼GC203的采集制备及治疗过程

　　▲图源“JUN CELL官网”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　经过8.7(范围，2.9-18.8)个月的中位随访，在可评估疗效的18例患者中，结果显示如下：

　　1、客观缓解率(ORR)：疗效可评估患者(n=18)的客观缓解率(ORR)达33.3%(95%CI：16.3%~56.3%)。其中，22.2%(4例)的患者达到部分缓解(PR)，11.1%(2例)的患者幸运地获得完全缓解(CR)，详见下图!

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　　2、疾病控制率(DCR)：疗效可评估患者(n=18)的疾病控制率(DCR)高达83.3%(95%CI：60.8%~94.2%)，详见下图!

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　　3、中位无进展生存期(PFS)：中位PFS为5.5(范围，1.0~14.1)个月(详见下图)。

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　　4、总生存(OS)率：6个月的OS率为75.6%(95%CI：57.4%~99.6%);12个月的OS率为68.8%(95%CI：49.3%~95.9%)，详见下图。

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　　5、不良反应：治疗中出现的不良事件(TEAE)多为1级或2级，常见的不良反应包括C反应蛋白水平升高(33%)、发热(33%)、疲劳(11%)等，经对症治疗可缓解或治愈，未见其他严重不良反应。

　　综上，对于治疗选择有限的复发性或转移性卵巢癌患者，回输GC203 TIL细胞显示出良好的疗效。且因低强度预治疗、无需联合IL-2治疗，其安全性与传统TIL疗法相比显著改善。

　　如何寻求TIL疗法帮助

　　好消息是，目前我国正有多款TILs疗法的临床试验正在招募中，主要针对非小细胞肺癌、黑色素瘤、胆管癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌、尿路上皮癌、肾癌等多款实体瘤。

　　想寻求TIL疗法帮助的患者，可将完整的治疗经历、近期病理报告、影像学检查报告、出院小结等资料，提交至医学部，进行初步评估!

　　GT101:剑指多款实体瘤,疾病控制率高达90.9%

　　GT101是沙砾生物自主研发的一款自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，2022年4月22日，其临床试验默示许可获国家药品监督管理局(NMPA)批准(受理号：CXSL2200061)，用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等多款实体瘤。值得一提的是，GT101是我国首个获批临床的TIL细胞药物!有望成为首个攻克实体瘤的细胞药物!

　　▲截图源自“NMPA”

　　近日，在2024年ASCO大会上，公布了GT101 TIL疗法的1期临床试验(NCT05430373)结果。截至2023年11月10日，共有14例复发或转移性实体瘤(包括小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌)患者入组，这些患者的ECOG评分为0或1，先前接受过中位数为2.6线的既往治疗方案。入组后，首先，通过合适的手术方案，获取患者的肿瘤组织，用于GT101的制备;之后，进行TIL细胞的培养，制备过程约30天左右;最后，患者依次接受非清髓性淋巴细胞清除方案(环磷酰胺+氟达拉滨)、GT101回输治疗、IL-2(白细胞介素-2)治疗(详见下图)。结果显示如下：

　　▼GT101 TIL细胞的治疗过程

　　▲图源“ASCO Publications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　1、全部入组患者(n=14)：客观缓解率(ORR)为35.7%。其中，28.6%(4例)患者达到部分缓解(PR)、57.1%(8例)达到病情稳定(SD)、7.1%(1例)患者幸运地获得了完全缓解(CR)!

　　2、在宫颈癌患者(n=11)中：客观缓解率(ORR)达到45.5%(5/11)。其中，疾病控制率(DCR)高达90.9%(10/11)，36.4%(4例)患者达到部分缓解(PR)，9.1%(1例)患者达到完全缓解(CR)!中位无进展生存期(PFS)为4.2个月。根据Kaplan-Meier统计，完全缓解(CR)和无进展生存期(PFS)持续时间分别为24周、36周。

　　▲截图源自“BMC官网”

　　注：

　　①CR：完全缓解;

　　②PR：部分缓解;

　　③PD：病情进展;

　　④SD：病情稳定。

　　综上，GT101在淋巴细胞清除+高剂量IL-2联合治疗时，表现出良好的临床疗效，且安全性可控。尤其是在宫颈癌的治疗中，其客观缓解率及持续缓解时间令人惊艳!

　　深藏在肿瘤组织中的"抗癌利器"-TIL细胞

　　TIL细胞:将肿瘤组织"变废为宝"

　　淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，它们可以位于外周，也可位于肿瘤组织局部，是抵抗肿瘤细胞的“天然武器”。既往手术切除的肿瘤组织，通常仅取一小部分做成病理蜡块，用于病理诊断;其余大部分肿瘤组织会直接作为医疗垃圾丢弃掉，这无疑浪费了患者自身隐藏的宝贵抗癌资源!

　　而肿瘤浸润淋巴细胞疗法(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)，就是从癌症患者自身的肿瘤活检组织中，利用DNA测序技术，采集的肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，在体外扩增、培养后，再回输到患者体内的一种过继性免疫细胞疗法。目前TIL疗法已在多款实体瘤(如非小细胞肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、头颈癌等)中，展现出积极的临床效果。与其他T细胞疗法(如CAR-T、TCR-T等)相比，TIL疗法在实体瘤治疗领域具有靶点更广、识别能力更精准、抗癌效果更持久等独特优势。

　　TIL细胞有何用武之地

　　1、对于早期肿瘤患者：TIL细胞可用于术后辅助治疗，帮助消灭传统治疗(如手术、放化疗后)残留的癌细胞，以预防肿瘤复发或转移。

　　2、用于晚期肿瘤患者：TIL细胞可作为末线补救治疗措施，有助于延长患者的生存时间、提高生活质量，改善癌症晚期患者“无药可用”的窘境!

　　TIL细胞与癌症患者预后的关系

　　此处以“非小细胞肺癌”为例，简单探讨一下外周和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL细胞)，对癌症患者预后的影响。

　　我国天津某医院曾采集105例新诊断的初治III/IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的外周血及肿瘤组织切片，之后分析入组患者的外周血细胞总体成分及TILs细胞，并计算和分析所有患者的总生存期(OS)，结果显示如下：

　　1、所有患者的中位总生存期(mOS)为12个月(详见下图)。1年、2年、3年总生存(OS)率分别为60.5%、28.4%、18.6%。

　　▲图源“Front Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　2、患者的总生存期与肿瘤大小、肿瘤病理学、CRP水平等有关。

　　①肿瘤大小：与肿瘤病灶>4.8 cm的患者相比，肿瘤病灶<4.8cm患者的OS明显更长(p=0.040)(详见下图)。

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　　②肿瘤病理学：与腺癌患者相比，鳞状细胞癌患者的OS明显更长(p =0.025)(详见下图)。

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　　③C反应蛋白(CRP)水平：与CRP水平较高的患者相比，CRP水平<8.29mg/L的患者OS明显更长(p=0.011)(详见下图)。

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　　④肿瘤CD4+和CD8+T细胞浸润程度：与肿瘤CD4+和CD8+T细胞浸润较低的患者相比(p<0.0001)，浸润较高患者的生存期(p =0.011)明显更长(详见下图)。

　　▲图源“Front Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　综上，在新诊断的III/IV期NSCLC患者中，其总生存期(OS)与外周淋巴细胞、CD4+TIL和CD8+TIL数量增加有关，且与几个基本临床因素呈正相关。可见适时存储TIL细胞的必要性，故建议患者避免浪费自身隐藏的宝贵抗癌免疫细胞，莫到用时方恨晚!

　　TIL细胞的储存时机

　　一般而言，TIL细胞建议尽早储存，在肿瘤新诊断、未接受其他治疗(如放化疗)前进行储存为宜，此时TIL细胞的抗癌能力最强。原因如下：

　　1、TILs细胞数量，会随肿瘤进展而逐渐降低。一项关于“TIL细胞治疗黑色素瘤”的临床研究发现，T细胞、NK细胞数量，会随着肿瘤进展，而显著降低。

　　2、术后接受辅助性放化疗，不仅会杀伤癌细胞，还会杀死体内的免疫细胞及正常细胞，此时免疫细胞的抗癌杀伤力也会随之减弱。一项关于“TIL细胞治疗宫颈癌”的临床研究发现，在肿瘤末期的TIL细胞中，CD4+和CD8+的细胞数量显著降低。

　　综上，建议患者珍惜有且仅有一次的宝贵抗癌机会!在术前争得主治医生同意后，将新鲜的肿瘤标本组织留存，并交由专业机构进行TIL细胞的分离培养及冻存，用于术后辅助治疗，以消灭残余的癌细胞、预防肿瘤复发，或作为晚期肿瘤患者的末线补救治疗。

　　小编寄语

　　TIL疗法自1988年初次尝试应用于临床以来，已走过三十多年的发展历程，与其他T细胞疗法相比，TIL疗法具有将患者自身的肿瘤组织“变废为宝”的神奇魔力，在治疗实体瘤领域具有独特优势，甚至能帮助部分实体瘤患者实现长期带瘤生存!

　　我国TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的基础上，经过特殊改良，以增加TIL细胞的自我扩增能力，克服肿瘤微环境。近年来，我国多款新型TILs疗法相继问世，尤其是本次登上2024年ASCO大会的两款TILs疗法，不仅疗效惊艳，而且其中一款更是无需清淋、也无需联合IL-2治疗，其安全性大大提升、性价比也更高!

　　好消息是，目前我国多款TILs疗法已正式获批开展临床研究，主要针对非小细胞肺癌、胆管癌、食道癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等多款实体瘤。想咨询肿瘤组织储存，或想寻求TIL疗法帮助的患者，可咨询医学部!

　　参考资料

　　[1]Guo J,et al.A phase I single-arm, open-label trial of engineering tumor-infiltrating lymphocytes with membrane-bound IL-7 for recurrent ovarian cancer[J]. 2024.

　　https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.5552

　　[2]Qin H,et al.Phase 1 study of GT101 as an autologous tumor infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in advanced solid tumors[J]. 2024.

　　https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.2548

　　[3]Li F,et al.Prognostic significance of peripheral and tumor-infiltrating lymphocytes in newly diagnosed stage III/IV non-small-cell lung cancer. Front Med (Lausanne).2024 May 22;11:1349178.

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11150824/