CAR-T细胞免疫疗法向多种消化系统肿瘤发起"猛攻"

　　消化系统恶性肿瘤是指原发于消化道的一大类恶性肿瘤的统称，其发病率和死亡率较高，位居全球前十位，常见包括胃癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌、肝癌等。目前，消化系统恶性肿瘤的主要根治手段是手术治疗，多数患者术前术后还会辅助放化疗。不过值得欣慰的是，近年随着免疫细胞疗法(如CAR-T)、膳食指导(如肠道菌群、益生菌等)、癌症疫苗等新兴诊疗技术的发展，消化系统恶性肿瘤患者的生存率有所提高。下面全球肿瘤医生网医学部小编简单盘点几款疗效惊艳的CAR-T细胞疗法，以供消化系统恶性肿瘤患者参考。

　　Claudin18.2 CAR-T细胞单挑胰腺癌,患者获得完全缓解

　　胰腺癌(PC)是最致命的恶性肿瘤之一，由于缺乏有效的筛查，大多数PC患者在诊断时通常已处于晚期或转移性病变，5年生存率不足10%。目前常规治疗手段(如放疗、化疗、免疫检查点抑制剂)的治疗效果往往不尽如人意;在接受手术的患者中，也容易出现复发或转移。因此，迫切需要新的行之有效的治疗手段。

　　近年研究发现，胰腺癌患者中claudin18.2抗原的阳性率超过50%。因此，claudin18.2是转移性或晚期胰腺癌患者CAR-T细胞治疗的理想靶点。国际知名杂志《免疫前沿(Front Immunol)》，近期报道了一个“经claudin18.2 CAR-T细胞治疗后，晚期胰腺癌完全缓解”的案例。

　　▲截图源自“PMC”

　　本例患者为一位72岁的男性，2年前确诊为胰腺导管腺癌(pT2N2M0，III期)，虽然既往接受过胰十二指肠切除术、多线化疗后，但肿瘤依然出现复发及多处转移(包括肝脏、腹膜、颈部淋巴结转移)。无奈之下，该患者入组了我国进行的一项claudin18.2靶向CAR-T细胞临床试验。入组后，先接受淋巴细胞清除化疗，之后接受claudin18.2 CAR-T细胞回输治疗。结果显示：

　　1、完全缓解(CR)：该患者在接受CAR-T细胞治疗1个月后，幸运地获得了完全缓解(CR)，此时复查PET/CT显示，肺转移灶消失(详见图3)、颈部淋巴结转移灶消失(详见图2)。

　　图2 CAR-T细胞治疗后，颈部淋巴结变化

　　▲图源“Front Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：PET/CT显示：

　　①CAR-T细胞治疗后1个月，颈部淋巴结转移消失;

　　②CAR-T细胞输注后8个月，仍处于缓解状态。

　　2、疗效持续8个月：CAR-T细胞治疗8个月后，PET-CT扫描显示，颈部及肺部病变无复发(详见图2、图3)，可见治疗后，临床缓解维持8个月之久。

　　图3 CAR-T细胞治疗后，肺部淋巴结变化

　　▲图源“Front Immunol”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：PET/CT显示：

　　①CAR-T细胞治疗后1个月，肺转移消失;

　　②CAR-T细胞输注后8个月，仍处于缓解状态。

　　3、CA19-9水平：CAR-T细胞治疗5个月后，CA19-9维持正常水平(详见下图)。

　　上述结果表明，claudin18.2靶向CAR-T细胞疗法，是治疗晚期胰腺癌的有效治疗策略。

　　GUCY2C CAR-T细胞剑指结直肠癌,中位无进展生存期长达7个月

　　▲截图源自“ASCO Publications”

　　GUCY2C靶点在肠道中受限，但在结直肠癌的所有阶段均存在异位表达。2024年ASCO大会上公布了“一款GUCY2C CAR-T(IM96)，治疗转移性结直肠癌的I期临床研究(NCT05287165)”结果。本次研究共入组20例既往接受过≥3种疗法失败的转移性结直肠癌患者，其中，55%的患者存在肝转移，且分别存在KRAS突变(60%)、BRAF突变(15.0%)、NRAS突变(5.0%)。这些患者在入组后，首先接受环磷酰胺+氟达拉滨预处理，之后接受单次GUCY2C CAR-T细胞回输治疗。结果显示如下：

　　1、在19例可评估疗效的患者中，客观缓解率(ORR)为26.3%，疾病控制率(DCR)高达73.7%。

　　2、在DL3组(回输的CAR-T细胞剂量为12×108)患者中，客观缓解率(ORR)为40.0%，中位反应持续时间达10个月，中位无进展生存期(PFS)更是长达7个月!

　　综上，GUCY2C CAR-T(IM96)细胞在治疗转移性结直肠癌，尤其是伴随肝转移的患者中，展现出持久的疗效，且安全性可控。

　　C-CAR031：暴击晚期肝细胞癌,疾病控制率高达91.3%

　　C-CAR031是一款靶向GPC3的“装甲型”自体CAR-T细胞疗法，利用“转化生长因子显性失活-β受体II(dnTGFβRII)”这一独有的装甲发现平台进行设计，并在中国生产。

　　2024年ASCO年会上，也公布了“C-CAR031治疗晚期肝细胞癌的I期临床研究(NCT05155189)结果”。本次研究共入组24例患者，其中83.3%的患者伴肝外转移病灶。这些患者既往接受过中位数为3.5(1~6)项的全身治疗，入组接受C-CAR031回输治疗后，经过9.03个月的中位随访，在可评估疗效的23例患者中，结果显示如下：

　　1、客观缓解率(ORR)：所有剂量水平(DL)患者的客观缓解率(ORR)为56.5%;其中DL4组患者的ORR高达75.0%。

　　2、中位总生存期(mOS)：根据Kaplan-Meier统计，预估的中位总生存期(mOS)为11.14个月(95% CI，7.56-NE)。

　　3、疾病控制率(DCR)：91.3%的患者在治疗后，出现(肝内和肝外病变)肿瘤缩小表现，疾病控制率(DCR)高达91.3%(详见下图)!中位缩小率达到42.2%(范围：-28.1%~94.4%)。

　　▲图源“ApexOnco”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

　　注：C-CAR031在晚期肝细胞癌(HCC)的治疗中，展现出不俗的肿瘤反应[包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、肿瘤缩小(Tumor Size Reductions)率]。

　　小编寄语

　　近些年来，消化系统恶性肿瘤的治疗已获得长足的进展，CAR-T、TIL、TCR-T、NK细胞疗法、益生菌等新型疗法的出现，为难治性患者提供了新的选择与希望!尤其是2024 ASCO大会上，相继公布了多款针对消化道恶性肿瘤的新型CAR-T疗法，其中不得不提到，北肿研究团队公布的这款satri-cel新型CAR-T细胞疗法，竟然能将疾病控制率提高到96.1%!小编也期望未来能迎来更多抗癌新兴疗法获批上市的好消息，造福更多的肿瘤患者，实现巩固疗效、降低复发、延长生存期、提高生存质量的美好愿景!

　　如果您对当前的治疗方案不满意，或想寻求CAR-T等国内外其他抗癌新技术(如TIL、TCR-T、NK细胞、益生菌)的帮助，可将治疗经历、出院小结、完整的病理报告等资料，提交至医学部，详细评估适合自己的抗癌方案，或申请国内外抗癌专家会诊。