T细胞免疫疗法治疗胃癌、肝癌、宫颈癌等实体瘤抗癌力强劲

　　提到T细胞免疫疗法大家并不陌生，2023年5月10日，全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的白血病儿童——Emily Whitehead，实现无癌生存的第11年，这得益于CAR-T细胞疗法。

　　梅琳达·巴契尼(Melinda Bachini)从一位生存期只剩几个月的晚期胆管癌患者成为至今幸存14年的超级幸存者，这全都得益于肿瘤浸润淋巴细胞疗法(TILs)。

　　越来越多的抗癌成功案例让大众逐渐熟悉T细胞免疫疗法的存在。如何唤醒体内的T细胞、提高T细胞的活性、挖掘新型T细胞来对抗癌症也逐渐成为国内外医学研究者们研发的方向。

　　T细胞疗法是一种精准靶向并消灭癌细胞的免疫疗法。简单来说，科学家们通过改造患者自身的T细胞，使其获得识别和攻击特定癌细胞的能力，再将其回输至患者体内，变身为对抗肿瘤的强大“特种兵”。

　　相较于传统治疗方式，T细胞疗法具有高度个性化、疗效显著且持久等显著优点。目前，基于T细胞的免疫疗法有CAR-T疗法、TCR-T疗法、TILs疗法、CTL疗法等已问世。接下来，无癌家园小编就对目前生物医药行业中的这几大热门细胞免疫疗法进行大致介绍，着重盘点胃癌、肝癌、宫颈癌、胰腺癌等难治性实体瘤的最新临床研究进展。

　　CAR-T细胞免疫疗法

　　CAR-T细胞疗法是目前国际最前沿的免疫治疗方法，即从人体血液中提取T细胞，应用基因工程技术将其变身为能识别并消灭肿瘤的CAR-T细胞，再将其输入患者体内。

　　自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液在中国纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。

　　根据国家药审中心及企业公告梳理，人民日报健康客户端的记者发现，目前国内在研的CAR-T产品超过25款，其中包括传奇生物、科济生物、药明巨诺、森朗生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。

　　CAR-T疗法在多种血液肿瘤领域，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种中，表现出不俗的疗效。在实体瘤方面如胃癌、肝癌、结直肠癌等领域也取得了卓越的成绩。

　　1.胃癌

　　科济药业CAR-T细胞产品CT041在所有消化系统肿瘤患者中的客观缓解率达48.6%，疾病控制率达73%;所有胃癌患者总客观缓解率为57.1%，疾病控制率达75.0%。

　　在既往接受至少2线治疗失败的胃癌患者中，客观缓解率为61.1%，疾病控制率为83.3%。

　　这也算是首个发表于顶级学术期刊的迄今为止最大样本量的CAR-T细胞治疗实体瘤的临床研究!

　　2.胰腺癌

　　2023年9月21日，科济药业宣布该公司自主研发的靶向Claudin18.2的CAR-T细胞CT041治疗转移性胰腺癌的两个病例报告已发布在9月9日的《血液学与肿瘤学杂志》期刊上。

　　值得一提的是，这两则典型病例很具有代表性，全部都是化疗失败、全身转移、经历过一二线治疗失败的难治性胰腺癌患者。在参加实体瘤CAR-T疗法CT041临床试验后，均得到不同程度的肿瘤病灶大幅度缩小，甚至完全消失!再次印证了这款里程碑式CAR-T疗法的惊艳疗效!

　　3.肝癌

　　2023年10月12日，科济药业宣布其自主研发的靶向GPC3的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的两例患者的临床疗效。该临床试验结果刊登在《Cancer Communications》上，2例晚期肝细胞癌患者在入组时合并下腔静脉癌栓，其中1例伴有腹膜后淋巴结转移，预后治疗结局不理想。

　　令人欣喜的是，这两例患者在经局部治疗联合CAR-T细胞输注后效果显著，在长期随访期间均呈无瘤状态，两人无瘤生存已超过7年。在整个随访期间，两例患者只接受了口服抗乙肝病毒药物治疗，没有接受其他癌症治疗。

　　4.结直肠癌

　　在2023年10月22日举行的欧洲肿瘤年会(ESMO)上，上海斯丹赛生物公司将以壁报的形式汇报GCC19CART的最新数据。

　　会上，斯丹赛将做基于自主研发的CoupledCAR®平台技术开发的首发候选产品GCC19CART的报告，该产品被开发用于治疗复发/难治性结直肠癌(R/R mCRC)患者。

　　根据实体肿瘤疗效评价标准(RECIST1.1)，两种剂量水平的总体客观缓解率(ORR)为28.6%(6/21)，即21例受试者中有6例通过治疗后观察到肿瘤体积缩减达到30%;1级剂量组客观缓解率(ORR)为15.4%(2/13)，2级剂量组客观缓解率为50%(4/8)。中剂量组的中位随访时间(mOS)已经超过24个月，明显优于FDA批准的标准疗法的三线药物(mOS仅为6-8个月)。

　　除了靶点GCC外，结直肠癌另外一个有效靶点GUCY2C也是近期研究热门，中国有一项针对7名患者的小型 CAR-T 研究，以结肠癌标志物GUCY2C为靶点。该研究发现，2~3 例患者出现部分缓解和疾病稳定。

　　目前急招B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病(T-ALL)、急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、卵巢癌等癌种!

　　想要评估病情是否能够接受CAR-T疗法可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至医学部进行初步评估!

　　肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法

　　TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。

　　TILs疗法作为一种新型的免疫治疗方法，简单来说就是先从患者身上获取的肿瘤组织，掌握敌军的情报，然后将战斗力极强的T细胞分离出来，经过改造和培训，变成我军势力，再放回敌营继续战斗。

　　与其他免疫疗法(例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体)相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势;是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。

　　宫颈癌

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题。

　　2022年8月1日，我国医学研究学者也采用TIL细胞疗法辅助免疫治疗局部晚期宫颈癌患者。该研究纳入27例接受同步放化疗的患者，并通过微创手术取得了肿瘤组织，其中的20例患者可以获得足够多的TIL细胞，成功率为74.1%。

　　直到 2022 年 3 月 1 日的最后一次随访，12例患者顺利地接受了TIL细胞的回输，9例患者在同步放化疗及TIL细胞回输后实现了肿瘤完全缓解(有1个或更多肿瘤完全消退)，完全缓解率为75%;疾病控制持续时间为9~22个月;疗效维持时间最长的已经超过2年。

　　乳腺癌

　　2018年国际知名期刊《Nature Medicine》上发表了一则乳腺癌患者通过TILs疗法治疗成功的案例。一例49岁女性患有雌激素受体 (ER) 阳性和 ERB-B2 受体酪氨酸激酶 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌，对多线化疗无效，接受了4种突变蛋白(SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB)的TILs治疗;

　　在细胞转移后6周，目标肿瘤负荷降低51%;在细胞转移后22个月(最后的评估)，患者的肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。

　　非小细胞肺癌

　　当了28年律师的Sheri Pummill被确诊患有4期非小细胞肺癌，无法进行手术，化疗方案并不奏效，伤害又大，她决定尝试TILs疗法。

　　在TILs治疗之前，Pummill接受了nivolumab(一种免疫检查点抑制剂)的治疗，以便让TILs发挥更大的杀伤效果。

　　惊喜的是，在治疗4周后，CT扫描显示，她的肺部肿块缩小了38%，直到9个月后，再次扫描已经没有任何肿瘤了，已达到完全缓解!

　　CT扫描图(图1位治疗前，图2治疗4周后，图3位治疗40周后)

　　卵巢癌

　　身患卵巢癌IV期，全身转移高达20多处，肿瘤标记物超过200倍，病痛折磨着59岁的吴女士，更雪上加霜的是，她还有严重的腹水，肠梗阻，无法进食，甚至喝水都困难，医生都宣判生命仅有3个月。

　　在偶然的机会下，她看到TILs细胞疗法的临床试验，就从澳洲辗转到国内参加。在回国接受治疗前吴女士进行过PET-CT全身评估，转移灶遍布全身，包括腋窝淋巴结、锁骨淋巴结、子宫、双侧附件、腹膜、盆腔、腹股沟淋巴结等，当时的病情可以说很糟糕。

　　幸运的是，试验结果出乎她和家人的意料!在免疫细胞回输后的当天虽然出现发现发烧症状，但第二天就退烧了，之后的症状显著改善，连续5个月的肿瘤标记物CA125<18单位/ml(正常标准为<35单位/ml)。

　　胆管癌

　　2009年的秋天，对于41岁的Melinda Bachini来说终身难忘。就在儿子14岁生日的当天，她被诊断出患有罕见的胆管癌，被宣判生命只剩几个月，她的内心痛苦挣扎又不甘心。所幸命运对她不薄，现在已成为晚期胆管癌存活14年的幸存者!

　　从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Melinda重获新生的新型免疫疗法就是TIL疗法。

　　对Melinda发挥巨大作用的是第二次输入的1270亿个免疫细胞，起初她的肿瘤体积缩小60%，待试验结束后，又接受了免疫检查点抑制剂pembrolizumab的治疗，成功地缩小了肿瘤，目前身体任何部位已确保处于无癌状态。

　　头颈癌

　　在2021年癌症免疫治疗年会(SITC)上，Iovance公布了TILs疗法联合帕博利珠单抗治疗晚期癌症患者和治疗复发难治性肺癌的临床数据，震惊全场!

　　最新临床数据显示，TIL与pembrolizumab联用，作为晚期宫颈癌、黑色素瘤和头颈癌等这些临床难治性肿瘤的一线治疗可能会提高反应率。

　　在IOV-COM-202试验的2A队列中，18例晚期头颈部鳞状细胞癌患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab联合治疗后，客观缓解率(ORR)为38.9%(7/18)，包括完全缓解1例、未确认的完全缓解1例、部分缓解4例、未确认的部分缓解1例和病情稳定7例的最佳反应。50.0%(3/6)在中位数为7.8个月的研究随访中有正在进行的确认应答。

　　结直肠癌

　　2013年9月，Celine Ryan被确诊患有晚期结直肠癌，采用诸多治疗方法，却不料一度局限于结肠的癌症正在扩散到肺部，长出7个肿瘤，而且预后极差。

　　研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了Celine体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。

　　在随后的9个月中，Celine肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞，无癌生存5年。

　　骨肉瘤

　　共纳入60例难治性骨肉瘤患者作为研究对象，且分为2组。其中30名患者接受了nivolumab(纳武利珠单抗，k药)单药治疗，而其他30例接受了TILs疗法加nivolumab治疗。

　　截止到2020年6月1日，第2组客观缓解率达到33.3%，并且10例患者中有2例患者影像学检查显示病灶完全消失。平均无进展生存期5.4个月;平均总生存期为15.2个月，比单独使用K药的组(6.6个月)相比，联合疗法的总生存期翻倍!

　　目前有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤等癌种。

　　有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等致电医学部，详细评估病情。

　　TCR-T细胞免疫疗法

　　CAR-T细胞和TCR-T细胞都属于经基因工程技术改造的T细胞。相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势。

　　TCR-T细胞疗法可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，已从最开始的基础免疫研究走进临床应用，在实体瘤中显示出初步疗效，成为目前最有可能在实体瘤领域中取得突破的T细胞免疫疗法!

　　67%的肝癌患者生存期超2年!国产实体瘤TCR-T疗法大显身手

　　就在2023年11月13日，创新免疫疗法公司星汉德生物在在美国波士顿举行的美国肝病协会年会(AASLD-The Liver Meeting)上，该公司的乙型肝炎病毒(HBV)特异性的TCR-T细胞疗法SCG101入选最新突破(Late-breaking)临床研究。

　　图源来自BioSpace官网

　　SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，可以特异性靶向HBV抗原相关T细胞表位,有效清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞和HBV感染细胞。

　　根据本次在AASLD年会公布的内容，6例晚期HBV相关肝癌患者接受了单次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T细胞输注，在2例患者达到部分缓解(PR)中，有1例患者肝病灶达到病理完全缓解(pCR)，另外2例患者疾病稳定(SD)并观察到肿瘤缩小。

　　研究分析显示，患者的肿瘤应答与SCG101的抗病毒活性高度相关。研究中全部患者(100%)接受SCG01治疗后均观察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更观察到1～3log的血清HBsAg显著降低，并维持在低水平长达90周(至数据截止日)，没有反弹。同时，至数据截止日，该4例患者均观察到肿瘤缩小，且无进展生存期(PFS)显著延长至25.8周(超过2年)。

　　此前，SCG101于2022年3月获得中国国家药品监督管理局(NMPA)和2022年5月获得新加坡卫生科学局(HSA)的IND批准，进一步确立了SCG101作为同时在美国、中国和新加坡批准进行临床试验的TCR-T细胞治疗产品。

　　2022年6月底，SCG101获得FDA临床试验许可，将在美全面展开SCG101的I/II期临床试验，系统评估SCG用于乙肝病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)患者的安全性和有效性。

　　如何寻求TCR-T疗法及其他疗法?>>

　　目前正有一项研发的TCR-T疗法在招募肝癌患者开展临床试验，想要参加的患者可提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料至无癌家园医学部(400-626-9916)初步评估病情。

　　此外，若想咨询其他细胞疗法(CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法)的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。

　　细胞毒性T淋巴细胞(CTL)疗法

　　对于广大的无法手术的晚期癌症患者，什么细胞疗法可以作为辅助治疗呢?

　　近年来，针对这部分患者，研究者们一直在研发新的免疫治疗方案，其中就有CTL(cytotoxic T lymphocytes)技术，即细胞毒性T淋巴细胞。该技术主要是利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。

　　多靶细胞毒性 T 淋巴细胞(MTCA)-CTL免疫疗法是国内推出的新一代生物免疫治疗模式。在保证非主要组织相容性复合体(MHC)限制性杀伤性NK-T细胞扩增的同时，定向扩增MHC限制性的CD8+特异性CTL细胞，使其在细胞产品中的比率可达到60%~70%。这种杀伤细胞的共同作用，使杀伤肿瘤细胞的效率更高。

　　在2021年ASCO大会上，我国医学研究者们公布了一项集群靶标特异性的M-CTL疗法联合特瑞普利单抗注射液治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察研究。

　　由于与多西他赛相比具有良好的耐受性及疗效，抗PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗已在美国和欧洲被批准作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。但不幸的是，客观反应率只有20%左右。MCTL细胞可以恢复抗肿瘤免疫力以改善患者的预后。因此此研究旨在观察MCTL疗法联合PD-1抑制剂的联合疗效。

　　此研究纳入2019年6月~2020年10月收治的14例患者，鳞状细胞/非鳞状细胞比率为 50%/50%，5例有胸腔积液，3例有骨转移。在13例可评估的患者中，客观缓解率为38.4%，疾病控制率为71.4%。

　　在数据截止时，未达到中位缓解持续时间，中位无进展生存期为399天。中位总生存期未达到。

　　这项研究证实，MCTL联合特瑞普利单抗的疗效令人鼓舞，且患者耐受性良好，可作为晚期非小细胞肺癌的二线治疗。

　　【主要适用于实体肿瘤】头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、膜腺癌、结亘肠癌、卵巢癌、子宫癌、彗癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤。

　　若经济条件允许且想咨询MTCA-CTL疗法可联系医学部，详细评估病情。

　　参考文献

　　1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3264384/

　　2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3131487/

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　　4.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/