TCR-T细胞疗法治疗实体瘤疾病控制率高达88.4%,再战FDA

　　2023年12月，一款新的TCR-T细胞产品——Afami-cel(靶向MAGE-A4)，已向美国FDA递交生物制品许可申请(BLA)，用于治疗晚期滑膜肉瘤，这将大大缩短FDA的审查时间。此前该药已被FDA授予治疗晚期软组织肉瘤孤儿药资格(ODD)、晚期滑膜肉瘤的再生医学高级疗法(RMAT)资格，这也让TCR-T细胞再次走入人们的视野。

　　一、TCR-T家族再添新成员,Afami-cel剑指晚期肉瘤

　　Afami-cel本次申报是基于2022年结缔组织肿瘤学会(CTOS)年会上，公布的关键试验SPEARHEAD-1阳性数据。

　　该研究选取52例晚期滑膜肉瘤(SS)或黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者(其中滑膜肉瘤44例，脂肪肉瘤8例)，给予Afami-cel治疗。

　　截至2022年8月29日，入组患者的客观缓解率(ORR)为36.5%(其中，滑膜肉瘤ORR为38.6%，脂肪肉瘤ORR为25.0%)，疾病控制率为88.4%，滑膜肉瘤的缓解中位持续时间为12个月左右。结果显示，接受Afami-cel治疗的患者长期疗效有所提高，而且该药的安全性在可接受的范围内。

　　无癌家园TCR-T疗法招募

　　目前无癌家园正有一款TCR-T疗法的临床试验进行肝癌患者的招募，想要参加的患者可以咨询医学部了解详细入排标准。

　　【主要纳入标准】

　　1. 患有原发性肝细胞癌

　　2. 有慢性乙肝感染史

　　3. 不适合常规治疗或常规治疗无效

　　4. 无肝硬化或仅有代偿性肝硬化

　　5. 未发生肝癌脑转移

　　此外，若想咨询其他细胞疗法(CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法)的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。

　　TCR-T疗法与CAR-T疗法如何抉择

　　T细胞受体工程化T细胞疗法(T-cell receptor engineered T cell therapy，TCR-T)，是通过基因工程，将TCR基因序列转移到T细胞中，使其特异性识别肿瘤抗原，最终达到杀死肿瘤细胞的目的。

　　TCR-T与CAR-T同属于经基因工程技术改造的T细胞，但二者识别抗原的机制存在差异，抗癌方向也各有所长。

　　1、TCR-T疗法——主攻"实体瘤"

　　TCR-T能更广泛地识别靶抗原。首先，TCR-T既能识别细胞膜抗原，又能识别pMHC(肽-主要组织相容性复合体)呈递的细胞内肿瘤抗原;其次，不受靶细胞表面抗原表达的限制，对低浓度的靶抗原更敏感。而大多实体瘤缺乏细胞表面生物特异性标志物，因此，TCR-T疗法在实体瘤治疗方面更具潜力。但近年也有将其用于治疗血液恶性肿瘤、抗感染领域(如HIV感染、EBV感染、CMV感染)的研究。

　　2、CAR-T疗法——主攻"血液肿瘤"

　　CAR-T仅能识别肿瘤表面的抗原，而且需要更高浓度的靶抗原方能激活，故可识别的抗原有限，但其无需抗原呈递，还可克服肿瘤细胞免疫逃逸，故在治疗血液肿瘤(如淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤)方面取得了亮眼成绩。不过近年来，研究人员也在不断开发CAR-T疗法的新靶点，推动其在实体瘤领域的应用。

　　TCR-T疗法剑指多款实体瘤

　　1、SCG101:治疗肝细胞癌

　　肝癌是全球第六大常见的癌症，其中肝细胞癌(HCC)更为多见，约占85%~90%。早期肝癌极难发现，超90%的患者一经发现就已为晚期。据相关数据统计，中晚期肝癌患者的5年生存率<3%。而且肝癌患者在患肿瘤的同时，还常伴随肝脏的基础疾病，如肝硬化、病毒性肝炎等。因此需要在抗癌的同时，控制肝脏基础疾病，这无疑增加了治疗难度。而SCG101的出现有望打破肝癌这一难治性困局!

　　星汉德生物研发的SCG101是一款针对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的自体TCR-T细胞产品，可特异性靶向存在于HBV-HCC的肿瘤细胞，以消除肿瘤细胞和乙型肝炎病毒感染的细胞。目前SCG101已获中国国家药品监督管理局(NMPA)、美国食品药品监督管理局(FDA)、新加坡卫生科学局(HSA)批准，用于治疗乙型肝炎相关肝癌患者的临床试验，其1/2期临床试验正在进行中。

　　2023年6月5日，在法国巴黎举行的国际细胞与基因治疗大会(ISCT)上，公布了SCG101的临床数据，在单剂量SCG101单药治疗后，结果显示如下：

　　肿瘤改善：根据mRECIST标准(即肿瘤患者治疗过程中，病情的评估标准)，肿瘤减少了74.5%。截至数据截止，持久肿瘤反应>6.9个月;

　　治疗后活检：肝脏中HBsAg+肝细胞100%根除;

　　血清HBsAg：从基线时的557.96 IU/mL，降至第7天的1.3 IU/mL，并在SCG101输注后第28天，进一步降至0.08 IU/mL(减少3.83个对数)。

　　综上，SCG101在乙型肝炎相关肝癌的治疗中，展现出显著的抗肿瘤活性。

　　2、Kimmtrak——治疗葡萄膜黑色素瘤

　　2022年1月25日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了首款TCR-T细胞产品——Kimmtrak(IMCgp100，tebentafusp-tebn)，用于治疗转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤成年患者(HLA-A*02:01阳性)。KIMMTRAK的获批是基于《新英格兰医学杂志》于2021年9月23日，发表的3期IMCgp100-202临床试验结果。

　　该研究选取378例HLA-A*02:01阳性的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，并按照2:1的比例，将他们随机分配为两组，一组为KIMMTRAK组(N=252)，给予TCR-T细胞产品-Kimmtrak治疗;另一组为对照组(N=126)，给予派姆单抗、伊匹单抗或达卡巴嗪治疗)，结果显示如下：

　　中位总生存期(OS)：KIMMTRAK组为21.7个月，对照组为16个月;

　　中位无进展生存期(PFS)：KIMMTRAK组为3.3个月，对照组为2.9个月;

　　1年总生存率：KIMMTRAK组为73.2%，对照组为58.5%。综上，与对照组相比，Kimmtrak单药治疗显著降低了疾病进展或死亡风险，使其降低27%。

　　小编有话说

　　TCR-T疗法虽与CAR-T同为过继性T细胞治疗方式，但其光芒远不及CAR-T耀眼，作为一种新兴治疗方式，很多患者对其甚为陌生。其实，TCR-T疗法是集癌症治疗、抗病毒感染等功能于一身的免疫疗法，尤其是在治疗实体瘤(如黑色素瘤、肝癌、滑膜肉瘤等)方面，具有广阔的应用前景。此外，其在治疗宫颈癌、卵巢癌、头颈鳞癌等其他实体瘤领域，也有不俗的成绩。小编也期望随着研究的不断深入，未来会有更多的TCR-T产品获批上市，让癌症患者“有药可选，有病可医”!

　　参考资料

　　[1]https://www.onclive.com/view/fda-clears-investigational-new-drug-application-for-tcr-nk-cell-therapy-in-multiple-myeloma

　　[2]http://www.phirda.com/artilce_33559.html?cId=3

　　[3]https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-center/press-releases/detail/253/adaptimmune-reports-better-outcomes-for-people-with

　　[4]https://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=332ee902916c

　　[5]http://www.lcgdbzz.org/news/Hepatologyinternational/6e71c730-a109-4b4e-b9e7-6672e8c0c18f.htm

　　[6]https://www.scgcell.com/newsinfo/5621162.html

　　[7]https://ir.immunocore.com/news-releases/news-release-details/immunocore-announces-fda-approval-kimmtrakr-tebentafusp-tebn/

　　[8]https://acgtfoundation.org/news/kimmtrak-fda-approval-for-melanoma-first-t-cell-receptor-therapy/