个体化细胞免疫治疗:为患者量身定制治疗方案

　　随着科技的进步和临床实践的积累，免疫细胞疗法在未来有望实现更加个体化、精确和高效地治疗，并为临床医学带来新的突破。其中，以嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞疗法为代表的技术迅速改变了血液系统恶性肿瘤的发展趋势，并已占目前正在开发或市场上细胞疗法的一半以上。本文将系统性地对免疫细胞疗法在治疗肿瘤方面的进展、存在的挑战和发展前景进行探讨。

　　细胞免疫治疗分类

　　CAR-T细胞疗法

　　CAR-T细胞疗法是当前最成功的免疫细胞疗法之一。第一代CAR-T结构只包含抗原识别信号，在体内增殖能力有限;第二代和第三代CAR-T在信号转导区内分别加入了一个和两个共刺激分子，以提高T细胞增殖活性、细胞毒性，延长T细胞存活时间;而第四代CAR-T结构引入了免疫调节因子，主要目的是克服肿瘤免疫微环境的抑制。

　　自美国FDA首次批准CD19靶向的CAR-T细胞疗法以来，CAR-T细胞疗法在B细胞淋巴瘤患者中表现出了前所未有的治疗效果，目前，以CD19、CD22、CD30、CD33、CD123、CD44v6和B细胞成熟抗原(BCMA)等靶点的CAR-T细胞在血液恶性肿瘤中表现出有效且持久的反应，据报道，CD19-CAR-T细胞疗法在临床试验中可有效治疗复发性和难治性急性淋巴细胞白血病 (ALL)，有多个产品已获得FDA批准并用于临床，国内已有三款CAR-T细胞治疗药物上市。

　　CAR-NK细胞疗法

　　CAR-NK细胞疗法利用基因工程修饰，加上特异性的CAR结构，可增强其活性、数量及肿瘤靶向性，再回输到患者体内，从而发挥抗肿瘤功能。

　　相比CAR-T细胞疗法，CAR-NK细胞疗法的优势在于没有细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性，来源广泛，可大规模生产“现成”即用型CAR-NK细胞。

　　2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对“晚期上皮性卵巢癌治疗的靶向间皮素(Mesothelin，MSLN)嵌合抗原受体NK细胞(CAR-NK)注射液”(简称：CAR-NK注射液)的临床试验申请，据悉，此款产品是国内首例“现货型”异体来源的CAR-NK产品。

　　TIL细胞疗法

　　TIL细胞疗法通过分离肿瘤组织中的T细胞，并在体外进行刺激扩增后回输到患者体内，从而扩大免疫应答，该技术已经成功应用于黑色素瘤、结直肠癌和卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗中，并且随着不断的研究和进展，TIL疗法的应用范围正在不断地扩大。

　　2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，TIL细胞疗法首个Ⅲ期实体瘤临床试验数据公布，接受TIL细胞治疗的患者中位无进展生存期显著延长为7.2个月，而接受ipilimumab治疗的患者为3.1个月;与ipilimumab相比，TIL治疗的客观缓解率(ORR)为48.8%&21.4%，完全缓解率(CR)为20.2% & 7.1%，均增加了1倍以上。

　　TCR-T细胞疗法

　　TCR-T细胞疗法是通过基因编辑技术将能特异性识别肿瘤抗原的T细胞受体(TCR)基因导入患者自身的T细胞内，使其表达外源性TCR，从而具有特异性杀伤肿瘤细胞的活性，目前该疗法临床研究主要在实体瘤治疗中开展。

　　TCR-T细胞疗法的研究和应用已经取得了一些重要的突破，例如，2019年，一项针对多发性骨髓瘤的临床试验表明，通过使用靶向CD38抗原的TCR-T细胞疗法进行治疗，患者的中位无进展生存期达到了17个月，而传统的免疫调节剂治疗只能达到约4个月，此外，还有一些研究正在探索将TCR-T细胞疗法与其他免疫治疗手段相结合，如CAR-T细胞疗法和肿瘤疫苗等，以进一步提高治疗效果。

　　总结

　　除了以上几种主要的免疫细胞疗法外，还有其他一些正在发展中的细胞免疫治疗技术，如CAR-NK、CAR-M、TIL等，这些技术的不断进步和创新为肿瘤治疗带来了新的希望和机遇。

　　然而，尽管这些疗法在临床前和临床研究中表现出了一定的潜力，但在实际应用中仍面临许多挑战，例如，如何确保免疫细胞的纯度和安全性、如何解决免疫反应过度或不足等问题都是需要解决的难题，此外，由于不同患者之间的差异较大，如何个体化定制治疗方案也是一个重要的问题。

　　总的来说，细胞免疫治疗作为一种新型的肿瘤治疗方法，具有巨大的潜力和前景，随着技术的不断进步和研究的深入，相信未来会有更多的创新出现，为患者提供更有效、更安全的治疗方案。