TIL治疗肿瘤打破实体瘤治疗瓶颈,TIL细胞疗法有望年底上市

　　美国纳什维尔居民斯纳普在11年前首次被诊断出患有鼻窦黏膜黑色素瘤，在接受手术和放疗后5年终于无癌，不幸的是接下来癌症又卷土重来。免疫药物也曾奏效过一段时间，但却失败了!医生说她活不了多久之后，瓦莱丽·斯纳普(Valerie Snapp)参加了布朗癌症中心的一项名为肿瘤浸润性淋巴细胞 (TILs)的创新免疫疗法的临床试验。

　　这种疗法帮助她自己的免疫系统抵抗了癌症，现在，经过一年多的治疗，她已经显示没有癌症。TILs细胞疗法是目前最具前途的免疫疗法之一。

　　让你认识下"古老"的TIL细胞疗法

　　从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Valerie Snapp重获新生的新型免疫疗法，就是我们今天要讲的主角——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。

　　TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。

　　TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。与其他免疫疗法(例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体)相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势;是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。

　　TIL临床试验

　　目前无癌家园有两款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括非小细胞肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌)等癌种。

　　【其中一款TILs临床试验招募非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌患者，仅限山东省内患者】

　　若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　有望年底上市!TILs细胞疗法改写实体瘤治疗瓶颈

　　放眼整个行业，“基于TILs细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)预计在2023年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。

　　Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel)滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。

　　5月26日，Iovance Biotherapeutics公司宣布FDA已经受理了其用于晚期黑色素瘤患者治疗的Lifileucel 生物制品许可申请(BLA)。FDA授予lifileucel优先审评资格并指定2023年11月25日作为根据《处方药用户收费法案》(PDUFA)作出决定的目标行动日期。

　　FDA目前未计划召开咨询委员会会议来讨论此申请，在初步审查后，目前尚未发现任何潜在的审查问题。全球首款实体肿瘤细胞治疗药物上市，只差最后一步。

　　图源Iovance Biotherapeutics官网

　　Lifileucel是一种TIL疗法，适用于在先前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗进展的晚期黑色素瘤患者。这些患者尚无FDA已批准的其他疗法。根据FDA的政策，基于优先评审程序，该疗法从BLA受理之日起将接受为期六个月的审查，如果获得批准，这将比标准护理疗法更安全或更有效。FDA此前还授予了Lifileucel 在晚期黑色素瘤中的再生医学先进疗法(RMAT)认证。

　　本次BLA的申请是基于C-144-01临床试验数据，试验对象是在之前的抗PD-1/L1治疗和靶向治疗(如适用)期间或之后发生进展的晚期黑色素瘤患者。

　　在2023年3月，该公司官网在外科肿瘤学会公布的C-144-01试验的最新临床试验报告，包括153例晚期黑色素瘤患者的疗效数据。这些患者被纳入队列2(n=66)和队列4(n=87)。所有患者在免疫检查点抑制剂(ICI)治疗和BRAF/MEK抑制剂治疗中或治疗后均有进展。

　　入组患者的既往治疗中位数为3，其中100%的患者接受了抗PD-1治疗，81.7%的患者接受了抗CTLA-4治疗，53.6%的患者接受了抗PD-1联合抗CTLA-4治疗。数据截止到2022年7月15日，中位随访时间为36.5个月。在所有患者中，独立评审委员会(IRC)根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率(ORR)为31.4%，其中，9例获得完全缓解(CR)，39例部分缓解(PR)，71例疾病稳定(SD)，27例疾病进展(PD)。在中位随访27.6个月的研究中，中位DOR未达到，41.7%的缓解持续时间≥18个月。中位总生存期 (OS)和无进展生存期分别为13.9个月和4.1个月。

　　图源官网

　　在队列2(n=66)患者中，ORR为34.8%，5例患者达到CR，18例达到PR，24例达到SD，15例PD;中位随访时间为36.6个月时，中位DOR尚未达到。

　　在队列4(n=87)患者中，ORR达到28.7%，4例患者达到CR，21例达到PR，47例达到SD，12例PD;中位随访时间为23.5个月时，该队列的中位DOR为10.4个月。

　　Lifileucel的疾病控制率达到了惊人的79.3%(111/140)。从注射lifileucel到最佳疗效的中位时间为1.5个月，随着时间的推移疗效加深。7例PR患者转化为CR，其中1例患者在最初数据分析后约10个月内转化为CR。

　　图源官网

　　如果Lifileucel获得加速批准，一线治疗晚期黑色素瘤的随机3期试验TILVANCE-301可以作为支持完全批准的验证性研究。TILVANCE-301预计将在获得批准期间顺利开展。

　　实体瘤杀手锏!TILs疗法宣战宫颈癌、肺癌、乳腺癌等9大癌种

　　除了黑色素瘤外，TILs疗法在非小细胞肺癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TILs治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

　　宫颈癌

　　2019年6月，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题。

　　2022年8月1日，我国医学研究学者也采用TIL细胞疗法辅助免疫治疗局部晚期宫颈癌患者。该研究纳入27例接受同步放化疗的患者，并通过微创手术取得了肿瘤组织，其中的20例患者可以获得足够多的TIL细胞，成功率为74.1%。

　　直到2022年3月1日的最后一次随访，12例患者顺利地接受了TIL细胞的回输，9例患者在同步放化疗及TIL细胞回输后实现了肿瘤完全缓解(有1个或更多肿瘤完全消退)，完全缓解率为75%;疾病控制持续时间为9~22个月;疗效维持时间最长的已经超过2年。

　　乳腺癌

　　2018年国际知名期刊《Nature Medicine》上发表了一则乳腺癌患者通过TILs疗法治疗成功的案例。一例49岁女性患有雌激素受体 (ER) 阳性和 ERB-B2 受体酪氨酸激酶 2 (HER2) 阴性转移性乳腺癌，对多线化疗无效，接受了4种突变蛋白(SLC3A2、KIAA0368、CADPS2和CTSB)的TILs治疗;

　　在细胞转移后6周，目标肿瘤负荷降低51%;在细胞转移后22个月(最后的评估)，患者的肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。

　　非小细胞肺癌

　　当了28年律师的Sheri Pummill被确诊患有4期非小细胞肺癌，无法进行手术，化疗方案并不奏效，伤害又大，她决定尝试TILs疗法。

　　在TILs治疗之前，Pummill接受了nivolumab(一种免疫检查点抑制剂)的治疗，以便让TILs发挥更大的杀伤效果。

　　惊喜的是，在治疗4周后，CT扫描显示，她的肺部肿块缩小了38%，直到9个月后，再次扫描已经没有任何肿瘤了，已达到完全缓解!

　　CT扫描图(图1位治疗前，图2治疗4周后，图3位治疗40周后)

　　卵巢癌

　　身患卵巢癌IV期，全身转移高达20多处，肿瘤标记物超过200倍，病痛折磨着59岁的吴女士，更雪上加霜的是，她还有严重的腹水，肠梗阻，无法进食，甚至喝水都困难，医生都宣判生命仅有3个月。

　　在偶然的机会下，她看到TILs细胞疗法的临床试验，就从澳洲辗转到国内参加。在回国接受治疗前吴女士进行过PET-CT全身评估，转移灶遍布全身，包括腋窝淋巴结、锁骨淋巴结、子宫、双侧附件、腹膜、盆腔、腹股沟淋巴结等，当时的病情可以说很糟糕。

　　幸运的是，试验结果出乎她和家人的意料!在免疫细胞回输后的当天虽然出现发现发烧症状，但第二天就退烧了，之后的症状显著改善，连续5个月的肿瘤标记物CA125<18单位/ml(正常标准为<35单位/ml)。

　　胆管癌

　　2009年的秋天，对于41岁的Melinda Bachini来说终身难忘。就在儿子14岁生日的当天，她被诊断出患有罕见的胆管癌，被宣判生命只剩几个月，她的内心痛苦挣扎又不甘心。所幸命运对她不薄，现在已成为晚期胆管癌存活14年的幸存者!

　　从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Melinda重获新生的新型免疫疗法就是TIL疗法。

　　对Melinda发挥巨大作用的是第二次输入的1270亿个免疫细胞，起初她的肿瘤体积缩小60%，待试验结束后，又接受了免疫检查点抑制剂pembrolizumab的治疗，成功地缩小了肿瘤，目前身体任何部位已确保处于无癌状态。

　　头颈癌

　　在2021年癌症免疫治疗年会(SITC)上，Iovance公布了TILs疗法联合帕博利珠单抗治疗晚期癌症患者和治疗复发难治性肺癌的临床数据，震惊全场!

　　最新临床数据显示，TIL与pembrolizumab联用，作为晚期宫颈癌、黑色素瘤和头颈癌等这些临床难治性肿瘤的一线治疗可能会提高反应率。

　　在IOV-COM-202试验的2A队列中，18例晚期头颈部鳞状细胞癌患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab联合治疗后，客观缓解率(ORR)为38.9%(7/18)，包括完全缓解1例、未确认的完全缓解1例、部分缓解4例、未确认的部分缓解1例和病情稳定7例的最佳反应。50.0%(3/6)在中位数为7.8个月的研究随访中有正在进行的确认应答。

　　结直肠癌

　　2013年9月，Celine Ryan被确诊患有晚期结直肠癌，采用诸多治疗方法，却不料一度局限于结肠的癌症正在扩散到肺部，长出7个肿瘤，而且预后极差。

　　研究人员将1480亿个体外培养好的肿瘤浸润淋巴细胞注射进了Celine体内，让这些肿瘤浸润淋巴细胞去对抗癌细胞。

　　在随后的9个月中，Celine肺部的7个肿瘤中，有6个明显缩小，并最终消失。最后一个对治疗没有反应的肿瘤则通过手术被医生切除。如今，她的体内已经检测不到任何癌细胞，无癌生存5年。

　　骨肉瘤

　　共纳入60例难治性骨肉瘤患者作为研究对象，且分为2组。其中30名患者接受了nivolumab(纳武利珠单抗，k药)单药治疗，而其他30例接受了TILs疗法加nivolumab治疗。

　　截止到2020年6月1日，第2组客观缓解率达到33.3%，并且10例患者中有2例患者影像学检查显示病灶完全消失。平均无进展生存期5.4个月;平均总生存期为15.2个月，比单独使用K药的组(6.6个月)相比，联合疗法的总生存期翻倍!

　　参考文献

　　1.https://www.iovance.com/

　　2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35727633/