新"肿瘤病毒疗法"-以病毒为"靶",TCR-T疗法开启癌症治疗新思路

　　T细胞，全称T淋巴细胞，这是我们人体内最强大的免疫“战士”群体之一。它们的“职责”非常多，不同类型的T细胞有不同的分工，对外可清除细菌病毒、对内可清除衰老及病变的细胞，工作时释放淋巴因子增强免疫效应，工作结束之后还能转化为记忆T细胞、等待下一次遇到相同的病原体时再投入“战斗”。

　　癌细胞也是一种内源的“病原体”，T细胞能够识别并杀伤它们。但很多情况下，成规模的癌细胞能抑制T细胞的功能，逃避T细胞的识别，或者抑制它们的活性，从而避免被杀死。

　　面对这些狡猾的癌细胞，“单纯”的T细胞显得有些“力有不逮”。大部分情况下，人的免疫系统很难铲除已经发展至巅峰的(晚期)癌症。但也有一些专门为抗癌而生的、经过人为修饰的免疫细胞，就像一支专业的人体“扫黑除恶”队伍，能够强力清除这些顽固的癌细胞。

　　大名鼎鼎的CAR-T细胞疗法(嵌合抗原受体T细胞疗法)就是其中之一。但这一次，我们主要为大家讲解的却是另一类脱胎于基因工程技术的T细胞疗法，TCR-T疗法。

　　脱胎于基因工程技术的新型细胞疗法

　　TCR-T疗法是一类细胞受体基因工程改造的T细胞疗法。TCR的全称是T细胞抗原受体，是存在于T细胞表面的特征性标志物，能够与CD3结合，主要发挥着识别抗原的作用。

　　通过细胞基因工程改造，这些TCR-T细胞拥有了比T细胞更加强大的“亲和力”与“战斗力”。它们能够更准确、高效地识别除癌细胞，并能够引发更加强大的抗肿瘤效应。

　　图片来源：SCG官方网站

　　同为基因工程改造的T细胞疗法，CAR-T和TCR-T两种疗法之间有非常多的共同点。比如，这两种疗法都致力于大幅提升T细胞对于癌细胞的识别能力和杀伤力，并且都会借助某些“靶标”来达到这一目的。

　　但两种疗法也存在一定的差别。整体来说，CAR-T疗法的疗效更好，但TCR-T疗法的靶标范围更加广，有望应用于一些CAR-T难以发挥作用的患者。目前为止，TCR-T疗法主要运用在黑色素瘤、肝癌、卵巢癌等肿瘤的治疗当中。

　　2006年，Motgan Richard等专家对17例黑色素瘤患者，使用了针对MART-1的TCR-T制剂回输治疗，2例患者的肿瘤消退;2009年，Johnson等使用改进的TCR-T制剂治疗黑色素瘤患者，这一次肿瘤消退的患者比例提升到了30%。

　　图片来源：头豹

　　从发展的阶段来说，CAR-T疗法的发展更加快速，目前国内已经有CAR-T制剂获得批准上市，而TCR-T疗法仍基本处于研究阶段，但前景被许多人看好，是一个非常出色的“潜力股”。

　　以病毒为"靶",TCR-T开启细胞疗法新思路

　　从现有的试验研究数据来看，CAR-T疗法在血液系统肿瘤方面的进展颇丰，在各类B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、白血病以及骨髓瘤的治疗当中取得了非常出色的疗效;但在实体瘤领域，CAR-T疗法的进展却可以称得上是“举步维艰”，仅有几个靶点、几款疗法以及很少的适应症当中得到了不错的数据。

　　究其原因，癌症病灶的内环境是一者，T细胞很难深入其中;靶点选择的匮乏也是一者。对于前者，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)疗法潜力不错，甚至可以说是“如鱼得水*”;而对于后者，靶标范围更广的TCR-T疗法成为了新的选择。

　　*“如鱼得水”主要指，肿瘤浸润淋巴细胞的主要存在环境为肿瘤病灶的内环境，是一类能够深入病灶内部的免疫细胞，因此使用这类细胞在这样的环境中发挥治疗效果，如同将鱼放回水流中。

　　1、以乙肝病毒(HBV)为靶标

　　许多研究已经证实，具备乙肝病毒(HBV)特异性的TCR-T细胞，完全可以应用于与乙肝相关的肝癌的治疗之中。

　　根据2019年发布的论文，研究者在小鼠身上完成了初步的试验。他们在小鼠身上建立了符合需求的模型(HLA-A2+的人类肝癌模型)，并通过抗体治疗取得了HBV感染得到了控制的患病小鼠模型。

　　TCR-T细胞的主要治疗效果在于，这类细胞能够直接杀伤被HBV感染的细胞，因此可以在HBV感染的肝癌的治疗中发挥非常好的效果。

　　通过使用4G S20和6K C18两种特异性的TCR-T细胞治疗，研究者观察到了非常明显的差异：不论是哪一种类型的制剂，都能够非常明显地杀伤小鼠体内的癌细

　　蓝色曲线及点为4G S20组，红色曲线及点为6K C18组，灰色曲线及点为对照组;可以明显地看出，TCR-T细胞对于癌细胞有非常明显的杀伤效果。

　　各类指标的观察以及长期随访的结构也同样证实了这一点，TCR-T细胞展现出了良好的抗病毒活性。

　　如果有这些肝癌患者希望申请这类临床试验项目，可以参考下方海报当中介绍的步骤，扫描二维码，下载「全球肿瘤医生」手机app(各大手机应用商店也已经上线)，提交病历资料申请。

　　2、以人乳头瘤病毒(HPV)为靶标

　　HPV即人乳头瘤病毒，最常见的发病部位在皮肤及粘膜。这类病毒的分型多达130种以上，分为皮肤低危型、皮肤高危型、黏膜低危型、黏膜高危型，均能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，即导致肉眼可见的疣体。除此以外，高危型的HPV感染还可能发展为癌症。

　　皮肤高危型的HPV主要包括HPV5、8、14、17、20、36、38等，与外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌相关;

　　黏膜高危型的HPV主要包括HPV16、18、30、31、33、35、53、39等，与宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等相关。

　　因此，HPV也成为了治疗这些癌症、尤其是其中部分诱发因素几乎全是HPV感染的癌症的治疗突破口。

　　癌症疫苗、TCR-T疗法等等，这些新兴的免疫治疗及细胞治疗手段，都有针对HPV的新项目，广泛覆盖宫颈癌、头颈癌以及肛门癌等HPV相关肿瘤的适应症。