CAR-T疗法有望清楚术后残存癌细胞,国产CAR-T细胞疗法有哪些

　　CAR-T疗法在实体瘤领域又取得了突破性进展!有望清除胰腺癌、三阴乳腺癌等临床难治型肿瘤术后体内残存的癌细胞，提高实体瘤手术后的生存期。

　　对于早期癌症患者，如果手术能完全切除肿瘤，通常有机会达到临床治愈。然而，可怕的是手术切缘阳性的几率仍然很高(即切缘处存在残留的肿瘤细胞)，尤其是局部晚期肿瘤，造成术后快速复发转移，这是造成癌症患者死亡的主要原因之一。手术没有完全切干净，也是大部分早期患者最担心的问题。有没有一种有效的方式能在手术中同时清除阳性边缘的残存癌细胞而不引起安全问题和干扰伤口愈合呢?

　　新型实体瘤CAR-T细胞疗法有望清除手术后残存癌细胞

　　近日，全球首款上市CAR-T技术Kymriah的研发者，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Carl H. June教授及其同事发表在《科学进展》的一项重磅研究中，首次用CAR-T细胞在胰腺癌、三阴乳腺癌等临床难治型肿瘤的小鼠模型中成功清除残存癌细胞，基于此，研究人员计划在乳腺癌患者中开展临床实验。

　　在这项创新性的实验中，研究人员将小鼠的部分肿瘤切除后，将一种CAR-T细胞“凝胶”用于小鼠的手术伤口，惊喜的发现，CAR T 细胞竟然在几乎所有情况下都消除了残留的肿瘤细胞——让小鼠在本来会死于肿瘤复发的情况下存活下来!

　　这项研究究竟是如何做的呢

　　首先，这项研究中采用的CAR-T疗法是通过对患者的T细胞——一种强大的免疫细胞进行改造的集细胞疗法、基因疗法和免疫疗法于一身的“活的”药物。通过对患者的T细胞进行改造，导入能编码识别肿瘤特异性抗原的受体基因和帮助T细胞激活的各基因片段，形成CAR-T细胞，既携带了识别肿瘤的“导航头”，又增强了自己杀伤肿瘤的“弹药库”，改造后的T细胞经体外扩增培养后，被回输到患者体内，一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极大的特异杀伤力，致肿瘤于死地。

　　2017 年，June 教授和宾夕法尼亚大学的同事共同开发的首款 CAR T 疗法Kymriah获得FDA批准震撼上市，曾被认为是天方夜谈的治愈奇迹已经成为了现实，Carl H. June教授的名字也因此响彻全球。此后，全球的癌症治疗领域掀起了一阵“CAR-T热”，几乎所有人都了解到了这种种癌症的“奇迹疗法”。截至目前美国已有6款CAR-T疗法获批，中国也已经有2款获批!

　　时隔6年，June教授及其团队在实体肿瘤中取得突破!

　　这种全新的CAR-T装载了一种在多种实体肿瘤中特异性表达的理想靶标--间皮素(Mesothelin)。

　　研究人员在三阴乳腺癌和胰腺癌中使用了这种新型的CAR-T凝胶，结果显示20 只小鼠中有 19 只的残留肿瘤组织迅速消失，并且这些动物在观察期的剩余时间内没有出现伤口愈合并发症或其他明显的副作用。而如果不适用CAR-T凝胶，剩余的肿瘤组织会生长，小鼠会在大约七周内死亡。

　　June 教授说：为了开发针对手术未完全切除的，可清除残存癌细胞的治疗方法，我们通在术中使用将基于“纤维蛋白胶的载体(纤维蛋白凝胶)的间皮素特异性 CAR T 细胞”，用于在残余肿瘤和伤口表面上，初步临床前研究证实，这项技术清除了小鼠肿瘤手术后残留的癌细胞，并提高了总体存活率。

　　这项研究证明了 CAR T 作为实体瘤手术附加疗法的前景。我们期待这项研究能早日开展人体临床实验，为病友们创造更多手术后能临床治愈的机会。

　　国研CAR-T疗法进军实体瘤!胃癌、肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肝癌迎来生存突破

　　上述研究中的CAR-T疗法虽然处于实体瘤临床前的早期阶段，但实际上随着CAR-T代数的更迭，CAR-T在增殖、细胞因子释放等方面有了明显改进，更值得振奋的是，实体瘤CAR-T疗法率先在国内破冰，众多临床试验已将CAR-T用于实体瘤的治疗，并有幸运的患者得到完全缓解，晚期实体肿瘤患者迎来暖春!

　　01、肝癌--GPC3 CAR-T

　　GPC3是一种癌胚抗原，参与细胞增殖、分化、迁移和凋亡。正常组织中几乎未见表达，但在70-80%的肝细胞癌中表达。GPC3因其肿瘤特异性，被认为是极有前景的肿瘤免疫治疗靶标。

　　基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对GPC3的 CAR-T 细胞疗法临床试验，并取得了令人满意的初步研究结果。

　　2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 虚拟年会上，CARsgen Therapeutics 公司展示了在第二代 CAR-T基础上研发的针对 glypican-3 (GPC3) 的全新第四代嵌合抗原受体 T (CAR-T) 细胞--Ori-CAR-001的 I 期试验 (NCT03980288) 的卓越数据!

　　结果显示：在 9 名可评估受试者中，4 名达到部分缓解(PR)，3 名达到疾病稳定(SD)，2 名出现疾病进展(PD)。客观缓解率为44.4%，疾病控制率达到77.8%。

　　02、胃癌、胰腺癌--claudin18.2 CAR-T

　　Claudin 18.2是一个泛肿瘤的靶点，在多种上皮肿瘤当中都有表达，尤其在胃癌和胰腺癌中存在较高的表达。在胃癌或胃食管结合部癌中，高达60%的患者检测到Claudin 18.2的高度表达。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞疗法--CT041。

　　2022年ASCO大会上中国和美国的研究团队向全球展现了这项疗法治疗胃癌的卓越研究成果，也代表着中国的团队率先攻破了CAR-T疗法在实体瘤中的瓶颈!中国的CAR-T疗法在世界上绽放光芒!

　　历史数据显示，对于既往至少2线治疗失败的 胃/胃食管交界癌患者，化疗的有效率仅为4%～8%，抗PD-1抗体的有效率也仅为11%，而CT041对于二线治疗失败，甚至是PD-1治疗失败后的客观缓解率还能高达61.1%(这意味着61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治疗后，肿瘤明显缩小)，还有有一位非常幸运的患者，接受CAR-T疗法的治疗后达到了完全缓解(肿瘤病灶完全消失)。创下了三线治疗有效率的最高记录，为晚期胃癌患者打开了一扇希望之门!

　　03、结直肠癌--GUCY2C CAR-T

　　大约80%的结直肠癌患者肿瘤中GCC表达阳性，被认为是转移性结直肠癌的特异性标志分子之一。在今年的ASCO大会上，国内的一款GCC19 CAR-T疗法公布了在结直肠中的最新数据，非常振奋人心!

　　结果显示：在2级剂量组中，客观缓解率能达到50%(4/8)。

　　基于此积极数据，FDA授予GCC19CART快速通道资格，期待这款全新的免疫疗法能为临床治疗选择有线的肠癌患者带来一线生机。

　　04、卵巢癌、胰腺癌--间皮素CAR-T

　　间皮素为细胞表面糖蛋白，在多种肿瘤中高表达，如恶性胸膜间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌及部分肺癌，在正常的胸膜、腹膜以及心包膜表面低表达，临床前研究表明针对间皮素的CAR-T细胞具有潜在抗肿瘤作用。

　　宾夕法尼亚大学在2019年美国临床肿瘤学会上公布的间皮素CAR-T疗法最新结果显示，共有6名难治性转移性胰腺导管腺癌患者成功入组，并且所有患者都接受过2次或更多次治疗。这些患者每周输注间皮素 CAR T细胞3次，总共9次剂量。结果显示有2名患者的稳定疾病，其无进展生存时间为3.8个月和5.4个月。

　　因此，这种新型疗法在胰腺癌患者中是具有生物学活性，这项研究仍在临床进试验中(NCT03323944)。

　　这些研究希望能给病友们带来新的希望。好消息是，这些国际前沿的T疗法正在进行临床实验招募各类实体肿瘤患者，想寻求CAR-T、TCR-T、TIL等细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下可按以下流程申请。

　　申请流程

　　1.按要求将病历资料提交至全球肿瘤医生网医学部;

　　2.医学部初步评估后匹配合适的临床试验;

　　3.向相应的试验中心提交病历资料;

　　4.评估通过后协助患者参加临床试验。

　　近两年，基于T细胞的疗法取得了前所未有的突破。除了上述的CAR-T疗法，基于T细胞的另一种新型的免疫疗法TCR-T、TIL疗法也在实体瘤治疗领域取得了重大进展。中国也在不断开发新颖，安全和有效的免疫疗法，这是中国生物制药对全世界癌症患者的长期承诺!相信癌症患者的未来会越来越好!

　　参考资料：

　　https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ade2526

　　https://aacrjournals.org/clincancerres/article/26/15/3979/82521/Chimeric-Antigen-Receptor-Glypican-3-T-Cell

　　https://www.biospace.com/article/releases/origincell-therapeutics-presents-positive-results-of-gpc3-car-t-in-hcc-trial-at-the-2021-asco-annual-meeting/