目前中国国内研发的热门的CART靶点有哪些

　　CAR-T疗法之所以现在血液系统肿瘤大放异彩，是因为血液系统肿瘤有个祖传靶点CD19，它只存在于肿瘤细胞中而正常组织中没有，这一特点极大程度上增加了肿瘤细胞的可识别性，便于开展精准治疗。

　　然而血液系统肿瘤只占整个肿瘤发病数的10%左右，占大头的实体瘤患者也迫切需要这样卓有成效的疗法，科学家们就把CAR-T的战场从血液系统肿瘤扩大到了实体瘤。

　　国内CAR-T疗法的10个热门靶点

　　想要攻克实体瘤也必须发现同样的特异性高的靶点。目前CAR-T疗法在实体瘤中就发现了这样的靶点。

　　CAR-T免疫疗法的有效靶点有：HER2、CEA、MUC1、EpCAM、Claudin18.2、MSLN、NKG2D、FOLR1。

　　01、Claudin18.2

　　Claudin18.2是紧密连接蛋白家族成员Claudin18的其中一种亚型，能够紧密连接细胞。有研究表明，Claudin18.2在正常组织中表达有限，却在多种肿瘤上有高度表达，包括胃癌(80%)、胰腺癌(60%)等，这说明，大多数的胃癌、胰腺癌患者能检测到此靶点。

　　并且Claudin18.2不局限于原发病灶，在转移病灶中也有高表达。在胰腺癌转移患者的研究中，淋巴结转移组、肝转移组和非转移组Claudin18.2表达阳性率分别为 70%、66%和 59%。

　　2022年5月，发表在Nature Medicine杂志上的一篇文章公布了靶向Claudin18.2的CAR-T细胞疗法CT014治疗胃癌的Ⅰ期临床数据。

　　从 2019年3月26日到2021年4月8日共49名患者接受了药物回输，其中前37名患者纳入了该数据分析。37名患者中，28名患有胃癌/胃食管交接部癌症，5 名患有胰腺癌，4 名患有其他消化系统肿瘤，他们的中位年龄为53.0 (25–74) 岁，64.9% (24/37) 的患者为男性。所有入组患者均被发生了转移，其中50%的患者至少有三个器官受累。在28名胃癌/胃食管交接部癌症患者中，25名(89.3%)接受了至少两线治疗或至少氟嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇的三联治疗，12名(42.9%)之前接受过PD-1/L1药物治疗。我们发现，他们都已经是较晚期的消化道肿瘤患者。那么结果如何呢?

　　1)在37名患者中有30名(83.3%)患者的肿瘤缩小，总客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为48.6%和73.0%，中位无进展生存期 (mPFS) 为3.7个月，6个月时的总生存 (OS) 率为80.1%。

　　2)在胃癌患者中总客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为57.1%和75.0%。

　　还有人担心既往使用过PD-1/L1药物治疗没有效果，但这个研究结果表明：

　　1)没有PD-L1表达的患者中，客观缓解率接近70%。

　　2)12名接受PD-1/L1药物失败的患者中有6名对CT041有反应，

　　也就是说没有PD-L1表达或者既往使用过PD-1/L1药物治疗的患者都能从CAR-T疗法中受益。

　　并且，所有接受治疗的患者均能较好的耐受，并未出现治疗相关死亡的报告，有部分患者出现了白细胞减少、贫血等情况，但也在4-9天内恢复。

　　参考文献：https://www.nature.com/articles/s41591-022-01800-8

　　02、GPC3

　　Glypican-3 (GPC3)是一种蛋白聚糖，它在肝细胞癌中高表达，在正常组织中无表达，这说明GPC3是肝细胞癌的理想靶点。有研究证明：GPC3靶向CAR-T疗法可以在体外消除GPC3阳性的肝癌细胞并根除小鼠中的GPC3阳性的肝细胞癌肿瘤异种移植物。

　　2020年8月刊登在CLINICAL CANCER RESEARCH杂志(临床肿瘤研究)上的一篇文章，公布了一组临床试验的Ⅰ期临床数据，证明了靶向GPC3的CAR-T疗法在治疗肝细胞癌上的潜力。

　　数据显示，截至2019年7月24日，共有13名患者接受了中位数为19.9×108个CAR-GPC3 T细胞(产品代码Y035)。这些患者中，男性11名、女性2名，中位年龄51岁(范围34-70岁)，所有患者均为GPC3阳性，所有患者都有乙肝病毒感染史，且他们接受过手术切除，局部治疗以及全身治疗。

　　研究结果显示，接受了Y035治疗的患者3年、1年和6个月的生存概率分别为10.5%、42.0%和50.3%，中位总生存期(OS)是278天(39.7周，48-615天)。有两名患者在得到了部分缓解，虽然病灶范围减小了不到30%，但血清AFP水平明显降低，并持续长期存活。血清AFP水平降低与索拉非尼治疗后总生存期(OS)改善有关。

　　另外，该疗法在肿瘤负荷低且临床状况良好的患者中通常是可以耐受的，治疗过程中发生的常见相关不良反应为白细胞计数减少、血小板数减少等。

　　该研究有力证明了CAR-T在肝癌治疗中的潜力，希望未来有更多关于靶向GPC3的CAR-T细胞的安全性和有效性的研究。

　　参考文献：https://aacrjournals.org/clincancerres/article/26/15/3979/82521/Chimeric-Antigen-Receptor-Glypican-3-T-Cell

　　03、HER2

　　HER2为表皮生长因子受体2，在卵巢癌(27%)、乳腺癌(15%-20%)、胃癌(20%)、以及非小细胞肺癌(2.5%)中常作为靶向治疗的靶点，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，都显示出了人欣喜的效果。

　　目前，仍缺乏足够的证据可以证明HER2靶向的CAR-T疗法的治疗效果优于这些靶向药物，但我们不能不否认它在实体瘤治疗中的潜力。

　　靶向HER2的CAR-T治疗转移性结直肠癌

　　有研究证明：HER2在所有结直肠癌细胞系中高表达(74.0% -99.8%)，但GPC3和MSLN很少表达。这表明，HER2是转移性结直肠癌的潜在治疗靶点。

　　HER2靶向CAR-T细胞对转移性结直肠癌细胞具有特异性细胞毒活性。在小鼠模型中，小鼠肿瘤在接受靶向HER2的 CAR-T细胞治疗后得到明显控制，生存时间明显延长，表现了一定的抗肿瘤活性。重要的是，在体内试验期间未观察到不良反应，证实了 HER2 CAR-T 疗法在临床应用中的安全性。

　　参考文献：https://www.nature.com/articles/s41419-021-04100-0

　　靶向HER2的CAR-T疗法治疗横纹肌肉瘤(RMS)

　　在大多数情况下，转移性横纹肌肉瘤大多无法治愈，但是2020年有一组研究数据评估了一种新的免疫疗法，用于治疗难治性转移性横纹肌肉瘤的儿童。这种新的免疫疗法就是靶向HER2的CAR-T疗法。

　　小孩对标准化疗没有反应，因此参加了一个叫做 HEROS的临床试验，他体内75%的肿瘤细胞表面都有HER2表达，接受治疗后，CAR-T细胞在体内扩增并有所反应，获得了完全缓解，但停止输注CAR-T细胞后的6个月里，癌症又复发了，再次使用HER2 CAR-T细胞治疗后获得了二次缓解，在二次治疗期间增加使用了帕博利珠单抗。当篇文论发表时，患者接受治疗后已经19个月，且没有发现复发。

　　诱导期间，患者在每次输注后12小时内出现1级细胞因子释放综合征 (CRS)，伴有发烧、不适、发冷和恶心，在发病后72小时内不良反应获得了完全解决，并未发现有心毒性和肺毒性。

　　参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-020-17175-8

　　04、MSLN(间皮素)

　　MSLN是一种常见蛋白，它在间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤中过度表达。MSLN在95%的上皮样恶性间皮瘤 (MM) 患者中过表达。MSLN在80-85%的胰腺导管腺癌 (PDAC) 中可以检测到，但在正常胰腺和慢性胰腺炎中检测不出。有研究报告显示，MSLN在68.8%的卵巢癌和24.2%的交界性肿瘤中过度表达。在不同恶性肿瘤中过度表达的潜在机制尚不完全清楚。

　　临床观察表明，与MSLN评分低的患者相比，MSLN评分高的患者的总生存期和无复发生存时间(RFS) 缩短。过度表达和致癌特征的高发生率使MSLN成为实体瘤免疫治疗的理想靶点。

　　有临床试验数据表明，一名腹膜恶性间皮瘤(MPM)患者在6个月内达到部分缓解，一名胰腺癌患者达到疾病稳定(NCT01355965)。6例化疗难治性转移性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者中有2例病情稳定，无进展生存期(PFS)时间分别3.8个月和5.4个月(NCT01897415)。

　　参考文献：https://www.archivesofmedicalscience.com/Mesothelin-targeted-CAR-T-cells-for-adoptive-cell-therapy-of-solid-tumors,106265,0,2.html

　　以下是CAR-T治疗实体瘤中非常有潜力的靶点。

　　05、CEA

　　CEA叫做癌胚抗原，是临床上常用的肿瘤标记物。有研究表明，靶向CEA的CAR-T疗法有助于延长晚期胃癌小鼠的生存时间并延缓肿瘤的生长。

　　CEA靶向治疗可促进T细胞在肿瘤环境中的积累而不会破坏健康细胞，因此，它构成了极好的治疗靶点。此外，最近的报道表明，使用细胞因子可以提高 CAR-T CEA疗法的有效性。特别是，白细胞介素(IL)-12已被证明可以增加 CAR-T细胞的抗癌活性。

　　06、MUC1

　　MUC1是粘蛋白家族的跨膜蛋白。MUC1被广泛用于监测肿瘤进展的严重程度，尤其是在胃癌中，MUC1高水平表明预后不良。此外，MUC1 的转录促进白细胞介素(IL)-11的分泌，从而影响胃癌的转移。有研究证明，MUC1靶向的CAR-T疗法可以靶向并杀死乳腺肿瘤细胞。针对 MUC1的CAR-T细胞可以有效地破坏胃癌肿瘤细胞，但需要更多的研究来提高这种疗法的安全性。

　　07、EpCAM

　　EpCAM是一种跨膜糖蛋白，也被成为CD326。EpCAM在超过90%的胃肿瘤中高度表达，因此，将其用作治疗靶点非常有潜力。针对EpCAM的CAR-T疗法被证明在治疗实体瘤中是安全有效的。

　　08、NKG2D

　　NKG2D受体是一种跨膜糖蛋白。它存在于人体自然杀伤细胞(NK)和T细胞中，在那里它充当激活受体。也就是当出现异常时，NK细胞和T细胞会出动，NKG2D就被激活。所以正常组织的细胞表面不会表达这种蛋白。但NKG2D 配体可能由多种因素诱导，例如病原体感染、氧化或热应激、基因毒性药物、组织损伤、过度增殖和恶性细胞转化。出于这个原因，许多肿瘤细胞和原发性肿瘤都会导致 NKG2D 激活。因此，NKG2D是CAR-T等疗法的理想靶点。

　　09、FOLR1

　　FOLR1又称叶酸受体1，是一种与肿瘤进展和细胞增殖密切相关的蛋白。它在卵巢、乳腺、结直肠、肾、肺和其他实体瘤的肿瘤中过度表达，并且在正常细胞中以低水平存在。据报道，FOLR1在大约1/3的胃癌患者中高表达，并且FOLR1-CAR-T细胞在临床前研究中表现出高抗癌活性。

　　10、B7H6

　　B7H6是自然杀伤细胞激活受体的肿瘤特异性配体。它的作用是触发NK细胞激活。B7H6通过结合抑制性受体来促进肿瘤免疫逃避。B7H6表达已在血液恶性肿瘤系(包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤)以及实体瘤系(如黑色素瘤、乳腺癌和胰腺癌)中观察到，在胃肠道间质瘤中也观察到。但在正常组织细胞中没有。

　　CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤的迅速崛起引起了各方的关注，而在肿瘤人数占比较多实体瘤患者中也需要有这样的疗法，能够让很多患者在走投无路的状况下发现“柳暗花明又一村”。随着不断深入研究，CAR-T疗法一定能够让更多人获益。