TCR-T是什么意思,新型T细胞疗法TCRT细胞疗法治疗肺癌、胰腺癌、肝癌、肉瘤等恶性肿瘤锋芒初现

　　人体的免疫防御机制主要依靠体内的白细胞军团，作为白细胞的一种，T细胞有着不可替代的作用，它们是人体里面的特种兵，一旦接收到信号，会迅速向癌细胞发动攻击，因此，它也被称为“杀手T细胞”。

　　但是癌细胞也不是吃素的，为了躲避免疫系统的攻击，他们会伪装自己，让T细胞无法试别出他们，并且“贿赂”T细胞，跟它“握手”，变成杀手T细胞的朋友，这时我们体内的特种兵就被癌细胞的障眼法所迷惑，无法再实施攻击。

　　那么，如果我们能唤醒体内的T细胞大军，是不是就能一举歼灭癌细胞了呢?

　　近两年，基于T细胞的疗法取得了前所未有的突破，除了目前在全球多个国家获批上市的CAR-T疗法给血液肿瘤患者带来颠覆性的生存获益外，首款实体瘤TCR-T疗法也在今年获批上市，这意味着T细胞疗法向实体瘤正式发起挑战，具有里程碑式的意义!除此之外，国内外多项TCR-T疗法也在各类实体瘤的研究中取得了突破性进展。

　　TCR-T是什么意思

　　大部分肿瘤患者体内没有足够能识别和杀伤肿瘤细胞的T细胞，对于这些患者，医生可以采用一种称为工程T细胞受体(TCR)治疗的方法。

　　TCR-T技术，即T细胞受体(TCR)嵌合型T细胞技术，也叫亲和力增强的TCR”技术。它的目的是让自身的杀手T细胞识别能力更强，因为原本的T细胞对肿瘤相关抗原的识别能力较弱，现在通过基因修改的方式增强识别亲和性，从而使T细胞攻击肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果。

　　TCR-T疗法需要从患者身上获取T细胞，为T细胞配备新的T细胞受体，使其能够靶向特定的癌症抗原的疗法，这种新型的疗法可以允许医生为每个患者的肿瘤和不同类型的T细胞选择最合适的靶点进行工程改造，使治疗个体化，并为患者提供更大的缓解希望。

　　与靶向癌细胞表面蛋白的嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞不同，TCR T细胞疗法能够通过识别与细胞表面免疫相关蛋白结合的蛋白片段，靶向通常在细胞内发现的蛋白。而找到理想的靶抗原是这一技术起效的关键!

　　大战实体瘤!TCR-T对多种癌症有效

　　近两年，各大国际免疫团队对于TCR-T的研究应用在实体瘤中取得了重大突破!

　　01、里程碑!全球首款TCR-T疗法Kinntrak上市

　　2022年1月25日，FDA批准tebentafusp-tebn(Kimmtrak，Immunocore Limited)，一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的 CD3 T 细胞接合剂，用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。这是2022年FDA批准的全球首款抗癌疗法，同时也是全球首款获批的实体瘤TCR-T疗法!

　　FDA批准的TCR-T疗法tebentafusp-tebn是基于代号为IMCgp100-202 (NCT03070392)的临床试验的积极数据。 378 名转移性葡萄膜黑色素瘤患者接受 tebentafusp-tebn (N=252) 或研究者选择的 pembrolizumab、ipilimumab 或达卡巴嗪等方案治疗 (N=126)。

　　结果显示：

　　中位总生存期( OS ) 接受 tebentafusp-tebn 治疗的患者为 21.7 个月，对照组 为 16 个月;

　　中位无进展生存期(PFS) 接受 tebentafusp-tebn 的患者为 3.3 个月，对照组为 2.9 个月。

　　02‍、总生存期延长3倍!90%的中国乙肝肝癌患者有救了

　　中国目前已有9000多万乙肝病毒携带者，由于我国乙肝疫苗的接种是从1987年后开始的，大量的70后、80后没有乙肝抗体保护，乙肝、丙肝引发肝硬化导致的肝癌患者接近90%!

　　研究人员已经成功研发出了一种专门针对乙型肝炎病毒的特异性 T 细胞疗法--LioCyx-M。这是一种通过转染编码 HBV 抗原特异性 TCR 的 mRNA 的自体 T 细胞疗法，经过改造的T细胞能够精准识别杀伤表达 HBV 的肿瘤细胞，已在临床实验中用于治疗 HBV 相关肝癌和肝移植后复发性 HBV 相关肝癌。

　　“在两名肝移植患者身上成功进行了 20 多次 T 细胞输注，没有一名患者出现与治疗相关的不良反应，其中一名患者的肝癌远处转移瘤的肿瘤大小减小!”Thinesh Lee Krishnamoorthy博士说。

　　LioCyx-M在1 期研究 (NCT03899415)中用于治疗不可切除的乙型肝炎病毒 (HBV) 相关的肝细胞癌 (HCC)的卓越临床数据在2021年最佳肝癌峰会上震撼全场!

　　截至 2020 年 4 月 30 日，共8 名没有治愈性治疗选择的不可切除的 HBV 相关肝细胞癌 (HCC) 患者接受了LioCyx-M疗法。结果显示，在可评估的 7 名患者中，3 名患者病情稳定，其中1名患者肝脏肿瘤的大小显着减少30%以上，并维持了30个月!

　　更值得振奋的是，LioCyx-M疗法的中位总生存期为 33.57 个月，而 FDA 批准的一线药物索拉非尼的中位总生存期仅为 10.7 个月(Llovet 等，N英国医学杂志，2008)，翻了3倍多!

　　此外，随访期为 47.9 个月，4名患者在数据截止时还活着。

　　研究人员兴奋的说，鉴于目前亚洲 80% 的 肝细胞癌病例与 HBV 相关，这种方法可能会在改善患有这种疾病的患者的生存率和生活质量方面取得重大突破。

　　好消息是，2021年12月，FDA授予乙型肝炎病毒 (HBV) 相关肝细胞癌 (HCC) 患者的潜在一流疗法 LioCyx-M004快速通道指定!有望加快在全球的上市步伐，我们期待这一显著改善 HBV相关肝细胞癌预后的创新疗法早日获批上市，造福更多患者。好消息是，这项国际前沿的TCR-T疗法正在新加披进行临床实验招募肝癌患者，除此之外，国内多项TCR-T疗法也正在进行临床实验，想寻求TCR-T细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。

　　03、挑战"癌王"!全新TCR-T疗法让胰腺癌缩小72%

　　一位接受了各种治疗失败的晚期胰腺癌患者，在接受了T 细胞受体 (TCR) 转导的，专门针对KRAS G12D突变的新型TCR-T疗法后，全身的转移病灶竟然消失了72%!给胰腺癌患者带来了新的曙光。

　　在这项实验中，研究人员将胰腺癌患者的T细胞在体外进行基因工程改造，使其表达两种不同的TCR，TCR能够识别被癌细胞的HLA蛋白呈递在癌细胞表面的肿瘤抗原。这两种TCR不仅能够精准识别包含KRAS G12D突变的多肽，而且不会对野生型的KRAS产生反应，从而能够精准靶向癌细胞。

　　注：做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部看看是否有机会接受国内新药治疗，看不懂的病友也可以致电全球肿瘤医生网医学部解读报告。

　　04、疾病控制率90%!ADP-A2M4对多种实体瘤有效

　　在2020年全球最大肿瘤会议ASCO年会中，一项由美国MD安德森癌症中心公布的新型过继性T细胞疗法，ADP-A2M4的1期试验最新数据引起了轰动。在这项研究中，专门采用针对MAGE-A4癌症抗原的TCR-T技术ADP-A2M4，在多种实体瘤类型，包括滑膜肉瘤，头部肿瘤，宫颈癌和肺癌中均获得了缓解，并且多名患者出现持久反应，这意味着这种新型的基于TCR的新兴技术是未来攻破实体瘤的新希望。

　　在这项I期临床试验中，共纳入了38名至少接受过三线全身治疗，临床上可以说是没有任何标准治疗方案的极晚期患者，包括恶性程度极高的滑膜肉瘤，卵巢癌，头颈癌，胃癌，粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤，非小细胞肺癌，膀胱癌，食道癌和黑色素瘤。

　　试验结果显示，这些患者在接受ADP-A2M4 T细胞治疗后，产生了强烈的响应。9例患者(23.7%)病情缓解或肿瘤缩小，18例患者(47.4%)病情稳定。

　　其中，本次试验共入组的16例滑膜肉瘤患者，客观缓解率(ORR)43.8%(7名患者肿瘤缩小)，疾病控制率为90%以上(14名患者响应)。

　　这些患者的中位反应持续时间为28周，中位无进展生存期为20周。

　　会议上报道了一位67岁的男性晚期滑膜肉瘤患者，MAGE-A4高表达(100% 3)，接受9.95*10^9ADP-A2M4 T细胞治疗12周后，最大的肿瘤病灶(155mm)缩小了45%，随着进一步的治疗，肿瘤缩小了71%。

　　ADP-A2M4疗法用于治疗滑膜肉瘤，已在2019年分别获得FDA授予的再生医学先进疗法称号(RMAT)和治疗软组织肉瘤的孤儿药称号(ODD)。值得振奋的是，基于以上积极数据，该公司预计ADP-A2M4将于2022年在美国上市。

　　我们也期待这款疗法能够早日完成临床验证，获批造福更多的患者。

　　国内研发特异性T细胞受体自体T细胞疗法临床招募中

　　好消息是，一项由国内研发的TCR-T疗法正式开展临床试验招募肝癌患者，部分入组条件如下，想参加的患者可以或直接致电全球肿瘤医生网医学部进行进一步评估。

　　入选标准(部分，具体条件需由招募方评估)：

　　1. 18周岁≤年龄≤70周岁，男女均可;

　　2. 经病理组织学或者细胞学检查确诊的中晚期肝细胞癌(HCC)患者，不适合手术或局部治疗且既往曾接受至少一种规范系统性治疗后发生进展或不耐受(系统性治疗包括但不局限于全身用化疗、分子靶向、免疫检查点抑制剂等治疗)，或无力承担标准治疗的患者;

　　免疫学冰山中蕴藏的生存希望

　　肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是以CAR-T为代表的过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。

　　参考文献：

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2204283

　　https://www.cancernetwork.com/view/fda-grants-fast-track-designation-to-liocyx-m004-for-hbv-related-hepatocellular-carcinoma