NK细胞治疗客观缓解率达100%,NK细胞疗法向肺癌、肝癌、结直肠癌及血液肿瘤宣战

　　肿瘤治疗是现代医学面临的一项重大挑战。肿瘤免疫细胞治疗是一种新兴的特异性强、副作用小并具有广阔发展前景的治疗方法。近两年来，除了CAR-T疗法备受万众瞩目外，另外一种新的癌症细胞疗法——自然杀伤(NK)细胞疗法也逐渐受到关注。研究人员说，NK细胞作为一种细胞抗癌疗法更具潜力，它可能会更安全、更便宜、更快速。

　　近期，据小编获悉，我国先博生物所开展的通用型异体CAR-NK临床研究项目取得了重要突破，其首例复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)患者在单次输注CD19 CAR-NK细胞28天后，经PET评估其疗效为完全代谢缓解(CMR)。这名临床获益的患者在两年前被诊断患有弥漫大B细胞淋巴瘤，经过多疗程的R-CHOP(化疗方案：R为美罗华，其他的四种药物分别是环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)后效果不理想，后加入自体CD19 CAR-T临床试验，得到缓解后再次复发，后于今年6月份接受CAR-NK细胞疗法后获得完全代谢缓解。

　　这例患者能够在多次治疗复发后经CAR-NK治疗再次获得缓解，结果令人备受鼓舞，也为了证实NK细胞疗法在血液肿瘤方面的显著疗效和发展前景!

　　客观缓解率高达100%!NK细胞疗法治疗淋巴瘤效果惊艳

　　目前用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略有：体外活化的自体或异体NK细胞治疗;联合NK细胞和单抗药(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性;构建CAR-NK细胞免疫疗法。

　　大多数公司都采取开发CAR-NK细胞的方式来进行治疗，而Affimed公司此次研究则另辟蹊径，将没有靶向能力的NK细胞与赋予细胞靶向能力的先天细胞接合器结合在一起。这种分子的优势就在于可以靶向不同的肿瘤靶点，从而赋予NK细胞治疗不同癌症类型的能力。

　　NK细胞创新疗法Affimed公司在2022年AACR大会上公布了其来自捐赠的脐带血的自然杀伤 (NK) 细胞与一种名为 AFM13 的新型双特异性抗体结合使用，该抗体靶向 CD16A 和 CD30，治疗接受过多线预治疗(复发/难治)的CD30阳性霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者的1/2期临床试验的最新结果。

　　迄今为止，该研究招募了22例复发或难治性CD30+霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者，他们接受了中位七线治疗。患者以3个剂量水平入组：DL1 (106NK/kg)、DL2 (107NK/kg) 和 DL3 (108NK/kg)。迄今为止，在 DL1 (N=3)、DL2 (N=3) 和 DL3 (N=13) 治疗了19例患者;18例已完成两个计划周期。

　　19例患者的客观缓解率(ORR)为89%，包括8例完全缓解(CR)、9例部分缓解(PR)、2例疾病进展(PD)。

　　在中位随访 6 (2~16) 个月时，所有三个剂量水平的无进展生存率和总生存率分别为 58% 和 79%。NK细胞在输注后立即发生扩增并持续两周。

　　三级剂量(108NK/kg)被确定为推荐的 II 期剂量(RP2D)。13名患者在接受两轮治疗后，达到100%的客观缓解率(ORR)，并且完全缓解率从接受第一轮治疗后的38%提高到62%。

　　在疗效为完全缓解的8例患者中，中位随访时间为6.5个月，7例患者仍完全缓解，其中2例患者在10个月后仍然维持完全缓解。2例患者接受干细胞移植并在6.5个月后仍然有反应。

　　值得一提的是，纳入的患者多为复发难治性患者，之前接受过至少7线治疗;除了多线化疗失败外，所有霍奇金淋巴瘤患者的维布妥昔单抗(Brentuximab Vedotin)和PD-1治疗均失败。

　　此项临床研究的结果格外令人惊喜，据悉纳入的患者均已对治疗选择产生耐药性，在如此复杂艰难的条件下，NK细胞联合AFM13依然能达到100%的客观缓解率及62%的完全缓解率，不得不说是目前在难治性霍奇金淋巴瘤患者中获得的最佳缓解率。

　　想寻求NK细胞疗法或CAR-NK细胞疗法及其他国内外治疗新技术帮助，且经济条件允许的情况下，患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。

　　人体内冲锋陷阵斗士——NK细胞

　　NK细胞是人体第三类淋巴细胞，又被誉为天然免疫的核心细胞，约占淋巴细胞循环数的5%~15%，是对抗癌细胞的天生战士。其表面缺少T细胞和B细胞的特异性标志如TCR和Smlg，曾称为裸细胞。NK细胞最厉害的地方是，不需要抗原递呈过程，不用别人通风报信，就可以直接、快速将外来异物(病毒细菌感染细胞、癌细胞、衰老细胞等)就地正法。

　　在面对癌细胞时，NK细胞不需要其他细胞的激活与刺激，便能直接识别并杀死癌细胞，因此，也被称为人体抗癌第一道防线。

　　如果将人体当成一场“战疫”的缩影，那么当面对病毒或癌细胞攻击时，我们的社会也会启动“免疫反应”，成千上万的医务工作者奔赴疫情严重地区。若要用人体的一种免疫细胞来形容医务工作者的话，很容易会联想到人体内先天性免疫系统的自然杀伤细胞(NK)细胞。

　　自然杀伤细胞(黄色)攻击癌细胞(来源：科学之眼)

　　NK细胞免疫疗法在实体瘤中大放异彩

　　MD安德森癌症中心的免疫治疗专家Katy Rezvani说，NK细胞是集功效、安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法。

　　第一，NK细胞不需要抗原呈递，起效更快速。

　　第二，NK细胞具有更广谱的抗肿瘤作用。

　　第三，没有严重的副作用。

　　上述诸多特点都无不在彰显，对抗实体瘤，NK细胞可能比T细胞更具优势!

　　1、肝癌:生存期超4年,NK疗法让患者胸腹水完全消失,肿瘤显著缩小

　　一则刊登在《Oncotargets and Therapy》国外知名杂志上的NK疗法治疗晚期肝细胞癌患者的病例报告的试验结果充分印证了NK细胞疗法的疗效及安全性。

　　这位男性患者在2016年6月被诊断为晚期弥漫性肝细胞癌，T3N1M1[即根据肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分期系统的IV期]。

　　从2017年3月~2018年7月，他完成了17个疗程的NK细胞治疗，每个疗程每月进行一次，连续两天输注。值得一提的是，患者在NK细胞治疗期间未接受其他治疗。

　　经过17个月的治疗后，该名患者的治疗效果格外令人惊喜!

　　扩增后，患者外周血中的NK细胞比例增加近7倍;淋巴细胞亚群的变化表明免疫功能有所改善或降低;患者的肝功能仍保持在参考范围内;除甲胎蛋白(AFP)外的所有肿瘤标志物水平均有所改善;患者生活质量显著提高。

　　6个疗程后，患者的胸水和腹水明显减少。自治疗结束以来，患者一直保持这种状态。此外，在NK细胞治疗17个疗程后，右肝叶中的多个肿瘤体积减小。

　　值得一提的是，迄今为止，该名患者的生存时间>48个月，即超过4年!

　　NK细胞治疗前和治疗期间的CT扫描结果

　　图A1~A5：CT扫描显示，6个疗程后胸腔积液完全消失;

　　图B1~B5：CT扫描显示，6个疗程后腹水几乎完全消失;

　　图C1~C5：CT:扫描显示，肝右叶多个肿瘤的大小在17 个疗程后显著缩小;

　　2、肺癌:国内首个NK细胞联合PD-1治疗非小细胞肺癌成绩斐然

　　除了上述疗效外，人类自然杀伤NK细胞也会表达PD-1，并且也具有延长晚期NSCLC患者生存的潜力，那么，将PD-1或者其他抗体药物和NK联合起来会不会组成抗癌的王炸呢?

　　如抗EGFR的西妥昔单抗，西妥昔单抗可以激活NK细胞的ADCC效应(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)，并启动NK细胞的适应性免疫应答。

　　目前这项猜想已被实锤!研究证实检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合，可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。

　　近期，一项由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队带领开展的研究，证实了派姆单抗加同种异体NK细胞在先前接受过治疗的晚期NSCLC患者中安全有效。

　　这项研究的结果非常振奋人心，输注扩增的NK细胞后，患者的NK细胞数量显着增加，抗癌效果倍增。

　　1.派姆单抗联合NK细胞疗法的治疗效果是单纯采用派姆单抗治疗组近1倍(客观缓解率：36.5% vs 18.5%)，并且肿瘤显著缩小。

　　2.血液中的循环肿瘤细胞显著减少，肿瘤生物标记物下降，这说明NK细胞能够通过靶向血液中的肿瘤细胞清除体内残余的肿瘤细胞，来防止癌症的复发转移，这对于所有的肿瘤患者都是意义重大的。

　　3.总生存期和无进展生存期显著延长。

　　此外，公认的循环肿瘤细胞(CTC)减少能够反映NK细胞通过靶向血液中的CTC来防止转移并减轻残余肿瘤负荷。此研究是目前所知的第一个研究派姆单抗和NK细胞输注联合使用的安全性和有效性试验，派姆单抗联合NK细胞在先前接受过治疗的PD-L1+晚期非小细胞肺癌患者中提高了生存率。

　　该研究结果表明，将抗PD-1或抗PD-L1抗体与NK细胞联合使用可增强抗肿瘤作用，并为先前接受过PD-L1+晚期治疗的非小细胞肺癌患者提供潜在的治疗策略。

　　3、结直肠癌:脐带血NK细胞,为结直肠癌患者带来新的治疗选择

　　随着精准医学的不断发展，癌症治疗已由“一刀切”转变为个性化治疗，而医学研究者们也纷纷向NK细胞疗法下手，希望能够给结直肠癌患者带来新的治疗选择，而脐带血NK细胞疗法就是其中的一个。

　　我国的研究团队发表在《Human Gene Therapy》杂志上的一篇论文中，研究者成功地将脐带血(UCB)中的NK细胞通过膜结合白细胞介素(IL)- 21进行扩增，命名为eUCB-NK细胞。在动物试验中，证明了脐带血NK细胞具有较强的体内抗肿瘤活性，适用于晚期结直肠癌患者。联合贝伐单抗可以增加 NK细胞浸润，发挥更好的治疗效果。

　　4、胃癌:胃癌NK疗法CYNK-101潜力巨大!FDA授予双重认定

　　CYNK-101是由特定类型的免疫细胞 NK 细胞制成的一种同种异体、现成的 NK 细胞产品，来源于人胎盘造血干细胞，经过基因修饰以表达高亲和力和抗切割的 CD16 (FCGRIIIA) 抗体来增加NK细胞杀伤活性。

　　2022年1月，FDA授予全新的细胞疗法-基因修饰、冻存人胎盘造血干细胞衍生自然杀伤(NK)细胞CYNK-101疗法快速通道资格。

　　2022年2月15日，FDA再次授予CYNK-101疗法孤儿药资格，与标准化疗、抗HER2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)和PD-1抑制剂Keytruda联用，一线治疗局部晚期不可切除或转移性晚期 HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者!

　　CYNK-101建立在独特的胎盘来源的NK细胞基础上，与其他细胞来源相比，它具有自然增强的增殖潜力，已被证明是持久性和功效潜力的决定因素，有望改善G/GEJ癌症患者，以及其他癌症患者的生活。

　　NK细胞疗法针对多种类型的肿瘤

　　NK细胞中的PD-1在几种癌症中高表达，包括头颈癌，甲状腺癌，霍奇金淋巴瘤(HL)，消化道癌(食道癌，肝癌，大肠癌，胃癌和胆道癌)，乳腺癌，卡波济肉瘤，肾细胞癌和多发性骨髓瘤。当PD-L1阴性的肿瘤对抗PD-L1治疗有反应时，这种作用可能是由PD-L1+NK细胞介导的。PD-L1+用抗PD-L1处理的NK细胞显示出增强的激活和效应子功能。

　　NK细胞治疗前景广阔,未来可期

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强了NK细胞活性，又成功增加了NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。

　　而CAR-NK与CAR-T疗法有异曲同工之妙，将修饰的免疫细胞由T细胞变为NK细胞，而且有越来越多的临床前研究表明CAR-NK细胞在实体瘤治疗方面具有显著的抗瘤能力。

　　诸多研究证实，CAR-NK疗法在胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤、肝癌等实体瘤方面的疗效颇佳，还能特异性识别和高效杀伤乳腺癌肿瘤细胞，对多发性骨髓瘤疗效显著。

　　CAR-NK细胞疗法是一个很有前途的临床研究领域，对某些癌症患者具有良好的安全性和初步疗效。与CAR-T细胞相比，CAR-NK细胞具有自己独特的优点，但仍面临着一些挑战。这些挑战包括细胞增殖的改善，使细胞毒性的激活更有效，以及最终找到NK细胞的最佳重建方法。相信解决好这些问题，基于NK细胞优秀的抗肿瘤血统，极有可能在CAR修饰的武装下为肿瘤治疗带来新的突破。

　　鉴于CAR-T的成功、CAR-NK的快速发展，将CAR工程技术沿袭用于其他类型免疫细胞的工程化改造引起了研究者们极大的兴趣。

　　根据这种基因工程技术，CAR-NKT、CAR-巨噬细胞(CAR-M)、CAR-Treg、CAR-γδT等异军突起，在肿瘤的免疫治疗中展现出广阔的前景。之前无癌家园小编就给各位癌友们介绍过以CAR技术为核心的各大新型细胞疗法的研究进展。

　　总之，小编坚信，在未来将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待!