细胞免疫联合治疗让癌症肿瘤患者带瘤生存变成了现实

　　2016年，世界卫生组织(WHO)就正式将癌症纳入长期存在的非传染性疾病，即慢性病的范畴。美国癌症协会、中国抗癌协会、疾病控制和预防中心 (CDC)等权威机构，均认可癌症是一种慢性病。这也意味着，曾经被认为是绝症的癌症，经过合理治疗，许多患者都可以长期存活，甚至治愈。

　　医学的进步，已将可怕的癌症从不治之症变成了一种可控的慢性病。与癌症共存意味着什么?

　　癌细胞不能够完全被消灭!但我们能带瘤生存

　　近年来，中晚期癌症患者的治疗盲目地进行过多的手术、化疗、放疗，一味地追求消灭肿瘤，企图达到完全康复的目的。但殊不知，中晚期癌症患者由于机体状态本身就差，过度的治疗会严重损伤抵抗力，反而容易反复发作，加速死亡。

　　根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)最新发布的《2020年全球最新癌症负担数据》显示：2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%，高居全球第一!我们身边有越来越多的人罹患癌症!

　　由于肿瘤发病具有较强的隐匿性，超过七成的癌症一经发现就是中晚期阶段，对于他们而言，带瘤生存或许是一种更好的选择。

　　带瘤生存，是指癌症患者经过规范化的抗癌治疗后，常见的肿瘤症状消失，肿瘤稳定不扩散，病情长期稳定并趋于好转。同时患者的体力状态也随之逐渐好转，也就是说机体的免疫保护能力大于癌症的扩散能力，使得癌细胞长期处于相对静止的状态。

　　无癌家园专家指出，中晚期癌症的治疗不能一味地追求肿瘤的消退，而应该把重点放在控制肿瘤，延长患者的生存期，实现长期“带瘤生存”，争取与肿瘤细胞“和平共处”，使癌症也变成糖尿病、心脏病等普通慢性病一样，才是科学抗癌的正确理念。

　　因此，中晚期癌症患者最根本的治疗是要从提高机体免疫力做起，增强集体免疫功能，提高抗癌力。

　　而免疫疗法作为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段，主要通过增强患者自身的免疫系统识别杀伤癌细胞的能力，或给予患者外来的免疫力量帮助其杀伤癌细胞，以达到“带瘤生存”的目的。

　　而我们今天要着重说的是细胞免疫疗法，细胞免疫疗法利用的就是人体免疫系统的自我保护及查杀能力，来实现抗肿瘤的作用。通过把患者体内具有免疫功能的细胞提出体外培养、增殖，通过技术手段让它们拥有攻击肿瘤细胞的能力，然后再输入患者体内，实现自身抗癌。这种疗法针对免疫细胞，而不是癌细胞，也不像手术、放疗、化疗那样会对患者身体造成巨大危害，对于早期癌症患者可以直接治疗，特别是配合手术后对残留癌细胞的攻击效果最明显。

　　此外，肿瘤放化疗期间通过免疫疗法调节免疫系统恢复平衡，激活、修复受损的免疫细胞，促进分泌免疫因子，重塑免疫防线，恢复免疫监视功能，能够有效遏制肿瘤细胞的增生，也可有效抵御各种毒副作用。这也是为何有些癌症分期较晚的患者在手术后采用辅助化疗配合细胞免疫治疗，不仅能杀灭潜伏在身体内残余的癌细胞，还能起到防止复发及转移的目的。

　　实际上，肿瘤治疗其实是一项复杂的“工程”，单纯凭借某一种治疗手段很难取得良好的效果，肿瘤治疗需要综合各种治疗手段相互配合才有可能在抗癌的斗争中取得最后的胜利。

　　今天，无癌家园小编就给大家盘点下细胞免疫疗法常见的联合治疗手段，以及所取得的治疗效果，以供癌友们参考。

　　CAR-T疗法联合mRNA疫苗

　　CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

　　提到CAR-T疗法，大家想必都熟知这位2021年突然爆火的细胞免疫界的“顶流”。CAR-T技术在多种血液肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤中，表现出不俗的疗效，让许多濒临绝境、无药可治的血癌患者，一大半都获得了良好的疗效。然而，CAR-T治疗在实体瘤上的临床疗效差强人意。

　　为此，国内外研究学者对CAR-T疗法进行了多种改造，以能够对抗实体瘤。而部分学者另辟蹊径，考虑在另外一位突围的“黑马”——mRNA疫苗身上。说起mRNA疫苗大家可能比较陌生，但是提到新冠疫苗可能就恍然大悟，没错!随着众多mRNA新冠疫苗在控制全球疫情方面发挥巨大作用，mRNA技术也再全球引起越来越多的关注。

　　如果说将两种技术“双剑合璧”，达到“1+1>2”的效果呢?在前不久结束的2022年美国癌症研究协会(AACR)大会上，研究人员公布了BNT211的最新临床试验数据。

　　BioNTech公司开发的BNT211是靶向实体瘤的新一代CAR-T疗法。它将靶向CLDN6抗原的CAR-T疗法与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗CARVac相结合。

　　此项临床试验中纳入的16例复发难治性晚期实体瘤患者分别为睾丸癌8例，卵巢癌4例，子宫内膜癌、输卵管癌、肉瘤及胃癌各1例。

　　疗效数据方面，14例患者可评估，治疗6周后4例睾丸癌患者和2例卵巢癌患者出现部分缓解(PR)，5例疾病稳定(SD)，靶病灶缩小。1例患者与治疗前相比无变化，2例患者正在进展，客观缓解率达43%，疾病控制率高达86%。

　　在第12周，6例部分缓解(PR)的患者中有4例显示反应加深和持久，1例患者在输注18周后达到完全缓解。较高剂量水平的所有4例睾丸癌患者的疾病均得到控制，其中3例患者表现出客观反应。此外，1例睾丸癌患者在输注最低 CAR-T 剂量水平并联合 CARVac 后表现出部分缓解。

　　综上，BNT211临床试验结果初步证实，CLDN6 CAR-T细胞联合CAR-T的RNA疫苗(CARVac)在剂量探索阶段显示出良好的安全性，并显示出令人鼓舞的疗效。mRNA疫苗(CARVac)可用于改善CAR-T细胞的抗肿瘤作用，为利用CAR-T细胞治疗难治性实体瘤提供了一种新的策略。

　　目前，无癌家园有多款实体瘤及血液肿瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询医学部具体评估病情!

　　临床CAR-T和商业CAR-T,有何区别

　　临床CAR-T的招募由医药公司或具有临床科研资质的医院开展，患者需要评估身体状况、疾病进展等适应症是否能够入组，其筛选较为严格，除了适应症外，还要综合考虑患者的年龄、用药经历、既往病史等诸多条件，有一项不符合都无法成功入组。

　　相比之下，商业CAR-T的要求就较为宽松，除了符合病情符合适应症外，再综合判断身体条件及疾病进展情况即可，若符合条件且有一定经济能力的患者，在标准治疗失败后可以尝试CAR-T疗法，这不失为一个新的治疗选择。

　　NK细胞疗法联合PD-1

　　与其他抗癌免疫细胞相比，如细胞毒性T细胞或树突状细胞，NK细胞杀灭肿瘤和病毒感染细胞的作用更强、更有效。它的激活不依赖于肿瘤细胞表面抗原，也不需要像T细胞一样，要经过免疫系统的抗原辨识反应才确定“攻击”目标。NK细胞游弋在全身血管行使免疫监视功能，它能在第一时间发现并启动免疫防御功能，迅速杀死病变、癌变的细胞，因此被医学界公认为抗癌第一道防线。

　　客观缓解率翻倍,NK细胞疗法助力PD-1如虎添翼

　　由广东省蛋白质组学重点实验室姜勇教授团队开展的这项最新研究，惊讶地发现，PD-1抑制剂在临床治疗中对非小细胞肺癌具有活性，并且发现除了T细胞外，NK细胞不仅同样能够表达PD-L1蛋白，而且还具有延长晚期非小细胞肺癌患者生存期的潜力。

　　109名PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者随机分成两组，一组55名患者接受NK细胞回输联合Keytruda(派姆单抗，K药)治疗，54名患者单独的K药治疗，参加这项随机试验的大多数患者是现吸烟者或既往有吸烟史者，患有非鳞状组织学肿瘤，并且以前接受过一线系统治疗。

　　结果显示

　　接受过多次NK细胞回输配合K药治疗的患者，中位总生存期为18.5个月;

　　只接受过1次NK细胞回输配合K药的患者，中位总生存期为13.5个月;

　　只接受K药单药治疗的患者，中位总生存时间为13.3个月。

　　有效率方面，接受过NK细胞回输的患者，有效率为36.4%;单药K药的患者，有效率为18.5%。而控制率方面，两组相差不大。

　　经过几十年的临床研究，世界上已经实现了既增强NK细胞活性，又成功增加NK细胞的数量，完成了NK细胞回输体内对抗癌细胞必备的两项基本要求。目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟。国内患者想要接受NK细胞疗法可以咨询无癌家园医学部，提交病理报告、治疗经历、出院小结等资料初步评估病情。

　　CIK细胞疗法联合化疗、放疗、手术等

　　CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一种新型的免疫活性细胞，CIK增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，故又称为NK细胞(自然杀伤细胞)样T淋巴细胞，兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性，和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。

　　如果说NK细胞是守护人体健康的“第一道防线”，那么CIK细胞无疑就是杀伤肿瘤细胞的“精确导弹”。尤其对手术后或放化疗后患者效果显著，能消除残留微小的转移病灶，防止癌细胞扩散和复发，提高机体免疫力，因此，CIK 细胞被认为是新一代的肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。

　　代表性CIK细胞疗法研究进展

　　鼻咽癌

　　接受CIK治疗的137例鼻咽癌患者中，50%的鼻咽癌患者生存时间提高6~9个月，接受CIK治疗的137例鼻咽癌患者中，50%的鼻咽癌患者肿瘤进展延缓6~7个月。

　　肝癌

　　接受CIK治疗的819例肝癌患者中，50%的肝癌患者生存时间提高13~25个月，接受CIK治疗的819例肝癌患者中，50%的肝癌患者肿瘤进展延缓4~7个月。

　　卵巢癌

　　接受CIK治疗的72例卵巢癌患者中，50%的 卵巢癌患者生存时间提高24个月;接受CIK治疗的72例卵巢癌患者中，50%的 卵巢癌患者肿瘤进展延缓14.5个月。

　　结肠癌

　　接受CIK治疗的126例结肠癌患者中， 50%的结肠癌患者生存时间提高30个月;接受CIK治疗的126例结肠癌患者中， 50%的结肠癌患者肿瘤进展延缓14.5个月。

　　乳腺癌

　　接受CIK治疗的150例乳腺癌患者生存时间能达到5年的概率提高到85.7%;接受CIK治疗的150乳腺癌患者5年内保持乳腺癌不出现复发的概率提高到72.3%。

　　实体瘤

　　接受PD-1抗体联合DC-CIK治疗的31例患者中2个例患者的肿瘤完全消退，5例肿瘤部分消退，以上7例患者中，6例患者的效果能够保持5个月;另外13例患者的肿瘤维持稳定。

　　肾癌

　　接受CIK治疗的43例晚期肾癌患者中，50%的患者肿瘤进展能够延缓至14.7个月。

　　树突细胞疫苗联合化疗

　　树突状细胞(DC)疫苗是近年来新兴的一种生物治疗恶性肿瘤的方法，已越来越受到肿瘤专家的关注和认可。作为人体免疫防御系统的重要成员，树突状细胞的抗原提呈功能最强，素有免疫系统的“哨兵”之称，因其细胞向外延伸出许多树枝状的突起而得名。

　　它主要是通过应用现代的高科技生物技术，采集肿瘤患者的外周血，在体外短时间内诱导培养出大量的树突状细胞，并装备上患者自身没有的免疫细胞，精确“瞄准”并杀伤癌细胞。不仅如此，它还能在患者体内诱发免疫记忆，使患者获得长期的抗癌效应。

　　树突细胞疫苗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌初现曙光

　　对于基因类型为野生型的晚期非小细胞肺癌患者，主要采取传统的放疗和化疗，5年生存率约为30%。因此急需探索更加有效的治疗方法。作为一种新兴的免疫疗法，树突状细胞疫苗是近年来的研究热点。

　　DCVAC/LuCa是由美国研发的针对非小细胞肺癌患者的树突状细胞疫苗。通过将树突状细胞与裂解死亡后的患者自体肺癌细胞所释放的抗原物质融合，使树突状细胞获得识别肺癌细胞的能力，并经过体外扩增后回输入患者体内进行治疗。

　　在2019年ASCO大会上公布的一项冲击晚期肺癌一线治疗方案的研究中，研究者选取了来自12个研究中心的112例患者。

　　结果显示

　　●中位总生存期

　　DCVAC/LuCa联合化疗组为15.5个月，单纯化疗组为11.8个月。

　　●中位无进展生存期

　　DCVAC/LuCa联合化疗组为6.74个月，单纯化疗组为5.63个月。

　　●客观缓解率

　　DCVAC/LuCa联合化疗组为45%，单纯化疗组位34%。

　　整体来说，DCVAC/LuCa将IV期非小细胞肺癌患者的死亡风险降低了足有46%!这一研究结果为树突状细胞疫苗治疗非小细胞肺癌的疗效提供了证据。研究者认为，在一线标准化疗方案的基础上联合树突细胞疗法DCVAC/LuCa，疗效确切。

　　近期再次传来喜讯，值得中国的病友们振奋!

　　这款美国的前瞻疗法目前已经在国内知名的癌症中心-上海市胸科医院进行了 II 期临床研究，探索新型树突细胞疫苗DCVAC/LuCa(肺癌树突状细胞疫苗)联合标准卡铂/培美曲塞治疗晚期非鳞状细胞 (nsq) 非小细胞肺的安全性和有效性。

　　研究结果令人振奋

　　纳入了61名患者，在改良意向治疗人群(44名)中，1年生存率为72.73%，2 年生存率为 52.57%。截止数据发表时，还未达到中位总生存期。中位无进展生存期为8.0个月，客观缓解率为31.82%。

　　44名患者中，有14名(31.82%)获得部分缓解(PR)，30名(68.18%)获得病情稳定(SD)。

　　因此可以证实，树突细胞疫苗DCVAC/LuCa联合培美曲塞和卡铂在没有致癌驱动因素的初治 IV 期 nsq NSCLC 患者的治疗中，显示出良好的耐受性并显示出有希望的疗效，没有出现严重或意外的不良反应，表明在选定的中国人群中是安全可行的。

　　多款治疗性癌症疫苗已问世,晚期患者开启长生存模式

　　自从2010年，美国食品与药品管理局(FDA)批准首个树突状细胞疫苗Provenge(sipuleucel-T)用于治疗难治性前列腺癌以外，树突细胞疫苗在各大癌种中均取得了不俗的疗效，如脑瘤—DCVax-L疫苗、黑色素瘤—TLPLDC疫苗、肾癌—ilixadencel疫苗、新诊断的胶质母细胞瘤—AV-GBM-1疫苗、肺癌—CCL21-树突疫苗、乳腺癌-Her2脉冲树突细胞疫苗等，小编就不在此一一赘述。

　　想寻求国内外治疗新技术帮助的患者可以先将病历提交至无癌家园医学部进行初步评估。相信未来随着更多临床研究实验的开展跟进，癌症疫苗将会在癌症治疗方面发挥重要作用，离我们让肿瘤君滚蛋的梦想也就越来越近。

　　TILs疗法联合PD-1

　　TILs疗法，简单点讲就是将手术切除的肿瘤组织中的淋巴细胞分离纯化，挑选出其中能特异性抗癌的淋巴细胞，扩增活化后回输。这类疗法拥有30多年的历史，最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。

　　这个疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。

　　放眼整个行业，“基于TILS细胞的创新型疗法LN-144(Lifileucel)预计在2022年获批”的呼声尤其大，TILs疗法作为“古老”的细胞疗法有望在今年迎来首款获批产品，其在治疗实体瘤方面的巨大潜力不可小觑，实力强劲，较为“出圈”。

　　TILs联手PD-1,晚期非小细胞肺癌出现完全缓解

　　早在2020年的AACR会议上，就有TILs联合PD-1治疗晚期非小细胞肺癌的初步数据公布，非常令人鼓舞!

　　此次试验共纳入32例患者，最终有16例接受TILs治疗，大部分患者在首次TILs治疗后进行CT扫描就开始出现明显的肿瘤消退。此后患者从第29天起第4周接受480mg的PD-1抑制剂纳武单抗OPDIVO(nivolumab)维持治疗，长达1年。

　　最终共有12例患者可以评估，平均随访1.4年后观察，3例患者病情缓解，其中2例患者完全缓解，且已超过1年，另1例患者的缓解情况即将得到确认。

　　值得一提的是，大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%!

　　TILs免疫疗法招募

　　目前无癌家园有一款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤(包括肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌)等癌种。若想参加请咨询无癌家园医学部，详细评估病情。

　　带瘤生存不是人人都能实现,必须满足几点要求

　　值得一提的是，带癌生存并不是人人都可以实现，患者需要满足有几个条件：

　　1.树立信心：患者想要达到带瘤生存，首先要树立起抗癌的坚强信心，拥有积极、乐观、向上的心态，以此来面对长期的抗癌治疗。

　　2.营养支持：癌症患者需要更多的营养来支持机体抗癌治疗，不能轻易忌口，适当多吃一些鱼类、蛋奶等富含蛋白质的食物和富含维生素的新鲜水果蔬菜，保证身体的营养供给从而维持身体各脏器的正常生理功能，尤其是免疫功能。

　　3.临床治愈患者需定期复查：在癌症患者获得临床治愈后也不能觉得放松警惕，从此高枕无忧，应当根据医生的建议定期的到医院进行复查，在发现问题的时候才能及时的解决。

　　4.未获得根治性的患者需要定期减瘤治疗：对于已经无法获得根治性治疗的患者，需要定期的到医院接受减瘤治疗，争取在短时间内控制肿瘤增长的趋势，使得症状和体征能迅速得到缓解，延长生存期限和提高生活治疗。

　　总而言之，癌症不仅是内部正常细胞变异，人们的环境污染、生活习惯等也会给癌症提供生长机会。

　　因此，人类短时间内是很难攻克癌症，现在医学界也更换了治癌新策略，把癌症控制成慢性病，让人与癌症和平共处，达到提高患者生存期限和提高患者的生活质量的治癌目的。