癌症肿瘤进入细胞免疫治疗时代,浅谈NK细胞疗法在肿瘤治疗中的临床应用

　　2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，从全国682个癌症监测点中遴选487个高质量监测点，覆盖人口达3.8亿，详尽阐述了2016年中国癌症疾病负担情况。2022年中美两国癌症数据：中国新发癌症人数为美国2倍，死亡人数为5倍。

　　总体而言，我国整体癌症粗发病率仍持续上升，我国癌症实际负担沉重。

　　用自己的细胞来对付肿瘤，这已经在临床上得到应用。近年来，免疫细胞治疗已经肿瘤临床上的热门领域，并且相关治疗产品已经获批上市。不过，利用免疫细胞来治疗肿瘤是一个需要持续研究的课题。

　　近日，学者在《International Journal of Molecular Sciences》发表了综述，进一步总结了癌症免疫治疗和自然杀伤细胞(NK细胞)这一领域的发展概况[1]，帮助人们了解这一种细胞在癌症治疗领域的潜力与应用。

　　1、NK细胞:杀灭肿瘤的"先锋"

　　肿瘤属于全身性疾病, 人体细胞免疫功能的破坏是肿瘤复发、扩散和转移的重要原因，可以说只要能够阻止了肿瘤的复发和转移，就解决了癌症的根本问题。

　　目前治疗肿瘤的手段主要有手术、放射疗法和化学药物治疗。近几年，随着人类对基因技术的了解，分子靶向治疗和生物治疗的发展受到国内外的高度关注和重视。将生物治疗结合传统治疗在改善晚期肿瘤患者的生活质量、延长生存期方面取得的显著效果，让很多晚期肿瘤患者看到了希望。

　　自然杀伤细胞(NK)免疫治疗癌症是目前肿瘤学领域的一个非常热门的话题，引起了科学界和制药行业的极大兴趣。

　　自20世纪70年代关于NK细胞的第一篇文章以来，NK细胞一直被认为是癌症免疫治疗的理想选择。

　　NK细胞的基本特性之一，是能够“自然地”杀死肿瘤靶细胞以及病毒感染的细胞，而无需预先免疫或活化。

　　此外，它们还可以进行抗体依赖的细胞毒性(ADCC)作用。最后，NK细胞还大量产生细胞因子、趋化因子和生长因子。

　　2、如何获取NK细胞

　　自体来源的NK细胞：对患者进行白细胞分离，随后分离外周血单个核细胞(PBMC)，随后清除T和B淋巴细胞。然后用白细胞介素(IL)-2刺激富集的NK细胞部分，从而激活效应物的细胞毒性活性。

　　另一种相对容易扩增的细胞来源是NK细胞系，如NK-92，来自于大颗粒淋巴细胞(LGL)淋巴瘤患者。后者是目前用于人类免疫治疗方案的NK细胞株，已被证明不始终显示同样高水平的细胞毒性活性。因此，一种抗CD38的CAR-NK治疗可能是一个现成的对抗癌症的好选择。

　　科学研究发现，不同年龄时段的NK细胞状态差异很大。相较于成人外周血NK细胞，围产组织来源的NK细胞更原始，纯净度更高、干扰素表达能力更强，拥有更强的骨髓归巢功能，同时免疫原性也更低[2]。

　　NK细胞在外周血单个核细胞中的比例仅占10-20%[3]，当疾病发生时，受困于患者自身情况的影响，一些患者不适宜抽取自身外周血进行NK细胞体外扩增。因此，寻找新的NK细胞体外扩增来源成为了患者的医疗所需。

　　3、NK细胞治疗肿瘤的方式

　　利用NK细胞的抗肿瘤特性主要有两种可能：(1)过接性转移，即细胞在体外扩张和激活，然后重新注入患者体内，(2)利用患者自身的NK细胞，通过使用检查点抑制剂、单克隆肿瘤特异性抗体或双、三特异性杀伤剂来对抗其肿瘤。

　　在各种可能的方法中，一种似乎特别有前途的方法是使用异基因细胞因子诱导的记忆样NK细胞(CIML)。它们通过细胞因子IL-12、IL-15和IL-18在体外暴露12-16小时制备，这使它们具有更强的活性，并对持续数周至数月的刺激信号有更好的反应。

　　下一步，除了改善和扩大血液系统恶性肿瘤的疗效外，还需要在实体肿瘤中测试这种治疗方式。在这一领域，晚期黑色素瘤是一个临床需求高度未得到满足的例子。NK细胞效应剂可以克服黑色素瘤患者常见的NK细胞功能障碍。在小鼠异种移植模型中，CIML NK细胞似乎比常规NK细胞对移植性黑色素瘤瘤有更好的疗效。

　　4、NK细胞治疗癌症的临床与市场发展

　　近年来，已经有许多癌症的治疗研究采用了NK细胞。截至2020年6月，NK细胞治疗的临床研究761项，主要分布在东亚196项、美国213项、北美219项。涵盖了急性髓系白血病、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、B细胞淋巴瘤、肝癌、胰腺癌、胆管癌等。

　　来源：Nature Reviews Clinical Oncology

　　同时，NK细胞疗法也开始成为资本市场竞争的新焦点。例如，全球制药巨头企业赛诺菲斥资3.08亿欧元加入了NK细胞疗法赛道[4]，收购了开发NK细胞疗法的生物技术公司Kiadis。

　　20年前，NK细胞介导的免疫疗法就被认为是晚期白血病患者的一种安全有效的治疗方法。近年来，以NK细胞为基础的癌症治疗领域呈指数级增长，目前已成为免疫治疗创新的主要领域。未来，随着在多个肿瘤领域的研究渗透，NK细胞有望给更多的患者带来新选择。

　　参考文献

　　【1】Michel T, Ollert M, Zimmer J. A Hot Topic: Cancer Immunotherapy and Natural Killer Cells. Int J Mol Sci. 2022 Jan 12;23(2):797. doi: 10.3390/ijms23020797. PMID: 35054985; PMCID: PMC8776043.

　　[2] Cord Blood as a Source of Natural Killer Cells.

　　[3] ZAMAIL,PONTIC,MIRANDOLAP,etal.NK cells and cancer [J].Immunol，2007，178(7)：4011-4016.

　　[4] Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. NEJM(2020).

　　https://medicalxpress.com/news/2020-02-cd19-car-nk-cell-therapy-response.html

　　内容来源:博雅生命