CAR-T细胞免疫疗法价格高?进入医保有望将到"白菜"价,CAR-T细胞免疫治疗哪些患者能获益?

　　随着对肿瘤研究的深入，肿瘤疗法也变得越来越多元化，CAR-T细胞免疫疗法为人类的抗肿瘤战役带来了新的曙光，成为近年来的研究热点。近年来，全球范围内掀起了CAR-T疗法研发的热潮，截至目前，美国已经批准了5款CAR-T疗法，而中国也终于在今年6月份也迎来了首款CAR-T疗法——阿基仑赛注射液。

　　7月30日，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基仑赛注射液(relma-cel)上市申请已完成生产现场核查，等待审批。如若获批，瑞基仑赛将成为国内第 2款获批上市的CAR-T产品，同时也是首个1类CAR-T产品。

　　作为最前沿的疗法，阿基仑赛难免成为市场焦点。不过，市场人士除了关注CAR-T的疗效外，还关注另一个问题——“价格”。

　　有消息显示，复星凯特的CAR-T治疗药物阿基仑赛注射液一袋卖到120万元，这一价格着实让众多患者从惊喜变成惊呆!

　　顿时一石激起万重浪，但随后复星凯特方面表示产品定价方案尚未最终确定，需根据产品价值、疗效、成本等多项因素综合考量。

　　虽然不知120万这个数字是否准确，阿基仑赛注射液定价一定不会便宜，但这也是企业的无奈之举。值得庆幸的是，在7月31号，国家医保局传来好消息，官网发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》中有271个药品通过初步形式审核，其中就有我国首款“天价抗癌药”CAR-T疗法。

　　如果初步形式审查公示通过，则意味着CAR-T疗法可以进入2021年医保谈判的下一个环节，有望通过医保谈判实现降价。

　　CAR-T疗法"天价"如何破?未来十年有望降到"白菜价"

　　CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR(肿瘤嵌合抗原受体)，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

　　截图选自CCTV1《人口》节目

　　虽然目前国内的CAR-T疗法仅批准一个，但后续已经有类似产品在跟进。目前对于如何破解“天价”，分析师们畅所欲言。

　　对策A就是国内目前已经有商业保险开始覆盖CAR-T疗法，患者们可以从这方面考虑。

　　其次，要相信中国CDMO(合同研发生产)企业可以将CAR-T疗法的成本降到全球较低的水平。

　　最后，分析师提到，从生产成本来看，经测算，国产的CAR-T产品有机会降到18万左右，未来甚至可以降到10万以下。

　　通过国内CAR-T登记的注册临床试验很直观地能看出，中国成为自2017年9月以来注册CAR-T试验最多的国家。

　　一方面是CAR-T的价格有望降低，一方面是进入CAR-T赛道的企业越来越多，这是否意味着CAR-T将像当前的PD-1卡耐药一样成为残酷的“红海”赛道?

　　分析师认为，预计3~5年后的CAR-T疗法可能面临类似当前PD-1的激烈竞争格局。除了血液肿瘤方面，CAR-T在实体瘤还有很大的市场。无论是血液肿瘤还是实体瘤，CAR-T疗法还有望冲击肿瘤治疗的前线。

　　我们期待这些“天价”但是“特效”的抗癌疗法能将价格降到国内癌友们能承受的范围。

　　目前正有血液肿瘤及实体瘤的CAR-T临床试验正在进行招募，有意向者可咨询无癌家园医学部400-626-9916具体评估病情!

　　其实近几年，国产CAR-T细胞疗法正飞速发展中，不断地突破桎梏，探求新的进展。那么，今天小编就给大家介绍下近期内有哪些令人惊艳的国产CAR-T疗法的最新临床研究。

　　CAR-T细胞免疫治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

　　总缓解率98%!BCMA CAR-T疗法JNJ-4528疗效强劲

　　6月1日，国内药企公布了BCMA导向CAR-T细胞疗法JNJ-4528(cilta-cel，LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂)的最新研究数据。结果表明，在先前接受过多种疗法(过度预治疗)的复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中，cilta-cel显示出持续的疗效和持续缓解!

　　研究结果显示，中位18个月的长期随访，客观缓解率(ORR)达到了98%，80%的患者达到严格的完全缓解(sCR)，强调随着时间的推移缓解加深(sCR从2020年ASH年会上报告的67%增加到80%)。在18个月时，有66%的患者存活且疾病无进展。在2021年ASCO年会上将要公布的最新研究结果显示，中位随访18个月，总生存(OS)率为81%，缓解率在全部预先指定的亚组和不同治疗线数患者中具有可比性。

　　缓解率达94.7%!国产CAR-T疗法打破复发难治性癌种治疗瓶颈

　　近期国内创新药企在ASCO(美国临床肿瘤学会)年会及EHA(欧洲血液学协会)大会期间公布了旗下GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤最新临床研究进展。

　　临床数据显示，早期客观缓解率(ORR)高达94.7%(18/19)，所有应答均获得了极佳的部分缓解(VGPR)，乃至严格意义上的完全缓解(sCR);从剂量维度来看，不同组别的数据也均呈现出快速、深入、持久的治疗效果。

　　惊喜的是，最高剂量组的数据尤为亮眼，全部9例患者均取得微小残留病灶阴性-严格意义上的完全缓解(MRD-sCR)，且在接受GC012F输注后6个月乃至更长时间都保持着深度应答。

　　CAR-T细胞免疫治疗肝癌

　　晚期肝癌也有救!中国人专属的CAR-T临床试验,再现曙光!

　　以GPC3为靶点的CAR-T细胞治疗晚期肝细胞癌(HCC)的I期临床研究结果“面世”：治疗的安全性和有效性均获得了令人期待的结果。

　　截止到2019年7月24日，共有13例患者接受了CAR-GPC3 T细胞。所有患者均为GPC3阳性，均接受过手术治疗、局部治疗或全身性的系统治疗，都携带乙型肝炎病毒(HBV)。

　　其中有2例患者获得部分缓解(PR)，所有患者6个月、1年和3年的生存率分别为50.3%、42.0%和10.5%，中位生存时间(OS)为278天(39.7周)。

　　典型病例

　　这两例患者生存时间分别是20.5个月(图P13)和44.2个月(图P3)，其中一例疾病稳定的患者至今生存期将近4年!

　　疾病控制率达78%,国产CAR-T疗法在肝癌领域大展拳脚

　　今年ASCO年会上我国医学研究者们首次公布了靶向GPC3的CAR-T药物(Ori-CAR-001)治疗复发/难治性肝细胞癌的最新临床研究数据。该研究的初步数据显示，Ori-CAR-001在GPC3阳性复发/难治性患者中表现出良好安全性和有效性。

　　截至2021年3月10日，共纳入11名接受细胞输注的复发受试者。所有受试者均患有晚期肝细胞癌，并且经过化疗、TACE(肝动脉化疗栓塞术)和靶向治疗均无效。9例可评估受试者中，4例达到部分缓解 (PR)，3例达到疾病稳定 (SD)，2例出现疾病进展 (PD)，客观缓解率为44%，疾病控制率达到78%。

　　在数据截止时，受试者007的部分缓解时间6个月，其肿瘤体积在细胞治疗输注后1个月减少了80%以上。(截至2021年6月，该受试者已超过8个月的疾病控制，随访仍在进行中)。受试者012是1例弥漫型、巨块型晚期肝癌患者，曾接受过12次以上的TACE治疗、放疗及靶向治疗，不幸的是均无效，随后参与本研究。

　　在输注CAR-T细胞后的第28天，受试者MRI结果显示最大肿瘤直径从最初的133毫米减少至9毫米，缩小超过93%。目前，该受试者正在接受CAR-T细胞输注后第3个月的评估，MRI扫描显示此肿瘤几乎消失。此外，甲胎蛋白(AFP，原发性肝癌的特定肿瘤标志物)水平从基线值 >80,000/ng/ml 下降到第1个月的1148.9ng/ml，并在第3个月下降到746.7ng/ml输注(正常范围<40ng/ml)，证明 Ori-CAR-001 在晚期肝癌患者中具有显著的初步疗效。

　　受试者012的MRI结果示意图

　　在已回输的11例患者中，Ori-CAR-001显示出了良好的安全性和耐受性。

　　CAR-T细胞免疫治疗卵巢癌

　　无进展生存5个月,生存达17个月!新型CAR-T疗法成效显著!

　　2月18日，国际一流学术期刊《癌症免疫治疗杂志》刊登了关于中国医学研究者采取CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的研究成果。临床数据显示，一名晚期难治性卵巢癌患者采用这种治疗手段后，无进展生存5个月，生存达17个月。

　　此文也是国际上第一篇使用CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的临床数据文章。PD-1/PD-L1抑制剂对PD-1的阻断作用可以显著增强CAR-T细胞的抗肿瘤功效和反向免疫抑制。

　　在这项研究中，化疗失败史的卵巢癌患者接受了与阿帕替尼组合的两次αPD-1-mesoCAR-T细胞输注。MRI观察到肝转移结节的协同抑制作用。该患者获得部分缓解，生存了17个月，并有轻微的副作用。结果表明，CAR-T细胞与阿帕替尼的组合将成为治疗晚期/难治性卵巢癌的新治疗方法。

　　CAR-T细胞免疫治疗胆道系统肿瘤

　　中国CAR-T技术首次碰撞胆道系统肿瘤,肿瘤完全消失

　　在2018年3月，解放军总医院韩卫东教授的团队在国际知名《clinical cancer research》杂志上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。

　　此次纳入的患者均为EGFR强阳性(>50%的癌细胞表达EGFR)的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，共纳入19例患者，包括胆管癌14例，胆囊癌5例。

　　研究结果显示，17例患者可评估，其中1例胆管癌患者的肿瘤完全消失，截止到目前疗效已经保持了22个月，尚未发现疾病复发。10例患者疾病稳定，疗效保持2.5~15.5个月，中位无进展生存期为4个月。

　　CART-RGFR细胞治疗之前和1、3、10和15个月患者1的CT扫描图像。红色箭头表示原发肿瘤和腹膜后淋巴结转移。

　　在研究中有10例患者在化疗预处理中出现3~4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。

　　这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺!

　　CAR-T细胞免疫治疗胃癌及胰腺癌

　　CAR-T挑战实体瘤!治疗胃癌及胰腺癌有效率达33%

　　在实体肿瘤领域，中国取得了备受世界瞩目的成绩，研发出了国际上首个靶向Claudin18.2的实体瘤CAR-T疗法。

　　Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，中国研究人员开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。

　　2019 ASCO年会上,CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据更新显示，靶向claudin18.2 CAR T细胞治疗12例转移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性。11例评估对象中：1例(胃腺癌)完全缓解;3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分缓解;5例病情稳定;2例病情进展;总客观缓解率为33.3%。

　　并且，CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果显示，靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。

　　CAR-T细胞免疫治疗非小细胞肺癌

　　EGFR为靶点的CAR-T治疗晚期难治性NSCLC

　　301医院在国内率先开展CAR-T疗法，成果显著。韩为东教授曾报道过利用EGFR为靶点的CAR-T治疗EGFR表达强阳性(EGFR表达超过50%)的晚期难治性的非小细胞肺癌患者。

　　研究结果显示，其中11例患者疗效可评价：2例患者肿瘤明显缩小，5例疾病稳定。

　　图A中患者1在输注CAR-T细胞后，通过CT扫描显示其胸腔积液减少，转移性肺门淋巴结和胸膜结节轻度缩小(箭头)。

　　图B中CT图像显示患者8的原发性肿瘤缩小(箭头);

　　图C中CT检查发现CAR-T治疗后患者9的胸腔积液吸收和肺部病变明显消退。

　　CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益

　　阿基仑赛注射液获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。

　　其次，这次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。

　　我们期待着，越来越多的临床前/临床试验数据能够拼凑出一幅完整的拼图，充分展示CAR-T细胞疗法治疗晚期血液肿瘤及实体瘤的真正实力。

　　参考文献

　　http://www.nhsa.gov.cn/art/2021/7/30/art_62_5678.html?from=timeline