新型CAR-NKT细胞免疫疗法治疗实体瘤锋芒初现

　　2021年美国基因与细胞疗法学会年会上公布的一项新型免疫疗法-CAR-NKT临床数据引起了轰动，这是CAR-NKT疗法的首个人类第一阶段试验(NCT03294954)的数据，非常振奋人心：

　　●同种异体“即用型(通用型)”嵌合抗原受体 - 自然杀伤T细胞(CAR-NKT)治疗可以克服目前自体CAR-T疗法的重大挑战;

　　●临床前数据表明，与常规CAR-T细胞不同，工程化CAR-NKT细胞不介导移植物抗宿主反应(GvHD 移植物抗宿主反应是一种特异的免疫现象);

　　●在接受治疗的11位晚期患者中，4例患者病情稳定，有2位达到部分缓解，其中1位接受第二次CAR-NKT细胞输注后已完全缓解(CR)。

　　这项初步的临床试验数据证实，新型的CAR-NKT疗法是安全的，对于IV期复发/难治性实体瘤患者显示出巨大潜力。

　　晚期肿瘤完全缓解!新型通用型CAR-NKT疗法锋芒初现

　　CAR-T是近两年涌现出的“治愈性”抗癌疗法。几乎无人不知。比如白血病女孩艾米莉上周刚刚拍照打卡，宣布自己已被CAR-T细胞疗法成功治愈9年，她也成为这一史诗级疗法的代言人被载入史册。

　　但是，CAR T细胞疗法无法被忽视的局限性也一直困扰着科学家们，比如目前仅针对血液肿瘤有效，并且容易引发免疫风暴等。

　　近期，由休斯顿的贝勒医学院和德克萨斯儿童医院共同开展的一期临床试验正在评估复发性神经母细胞瘤患儿的全新治疗方--CAR-NKT细胞治疗有望突破这一瓶颈。

　　I期代号为GINAKIT2的试验首次使用CAR'NKT'细胞，治疗复发性神经母细胞瘤。这是一种在交感神经系统的儿童中发生的癌症，其可以发生在胸部，颈部，腹部和肾上腺中，并且可以转移(扩散)到骨髓和其他器官。患有低风险或中等风险的神经母细胞瘤的儿童可以通过外科手术和/或化疗治愈，但是，至少有一半患有神经母细胞瘤的儿童患有高风险疾病，这通常需要联合手术，放射，免疫和化疗，以及自体造血干细胞移植。一岁诊断神经母细胞瘤，目前完全缓解!美国这些新疗法一定要了解!虽然大部分儿童可以成功治疗，但初次治疗后复发的儿童的预后很差，临床上没有很好的治疗方案。

　　入组的11名患儿(1~21岁，平均年龄7岁)都是复发/难治性的高危神经母细胞瘤，肿瘤广泛转移并且临床没有更好的治疗方案。

　　这些患者使用自己的NKT细胞经过提取和修饰，然后进行基因改造，以靶向一种名为GD2的分子，这是存在于神经母细胞瘤细胞而不存在于正常组织的靶标。在此修改之后，这些细胞可以达到98%甚至更高的纯度，即使在较小的儿童中，NKT的绝对数量也接近了10亿个细胞，将能够精准识别神经母细胞瘤的免疫细胞“军队”重新注射回患者体内。

　　结果非常振奋人心：

　　11位晚期患者中，4例患者病情稳定，有2位达到部分缓解(肿瘤明显缩小)，其中1位接受第二次CAR-NKT细胞输注后已完全缓解(CR)。

　　在安全性方面，CAR-NKT比CAR-T疗法更安全，输注后的前28天未观察到剂量限制性毒性。最常见的4级不良反应包括中性粒细胞减少症，淋巴细胞减少症，白细胞减少症(n = 6/11)和血小板减少症等。

　　初识新型CAR-NKT细胞疗法

　　NKT细胞或1型NKT细胞是先天性T淋巴细胞，其先天存在于组织中，包括骨髓。NKT(natural killer T)细胞是一群细胞表面既有T细胞受体TCR，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群。NKT细胞能大量产生细胞因子。

　　固有免疫和适应性免疫

　　在此基础上，研究人员开创了新型的CAR-NKT疗法，这种方法可能带来几个好处：

　　1.具有特异性靶向分子，称为嵌合抗原受体或CAR，其帮助免疫细胞发现并杀死癌细胞。

　　2.具有更长的寿命并且可以在患者中复制，提供针对新发展的癌细胞的长期保护，达到持久的响应并且可能预防复发。

　　3.除了CAR之外，由于这些细胞上存在TCR，工程化的NKT细胞具有天然的肿瘤对抗能力，它可识别并直接杀死一些肿瘤并杀死肿瘤内的抑制细胞，从而导致针对肿瘤的免疫激活。

　　4.可以针对实体瘤的部位，这些部位历来难以用其CAR-T疗法治疗。

　　此外，这种新型的CAR-NKT疗法加入了IL-15(白细胞介素15)，能够改善其持久性和抗肿瘤活性。

　　并且，新型CAR-NKT细胞的扩增数量和持久性具有显著优势。

　　图像板显示给予荷瘤小鼠的荧光素酶标记的NKT细胞：

　　亮红色成像显示较高数量的NKT细胞，其表现出更强的扩增和持久性;

　　经工程改造以表达IL-15的CAR-NKT细胞显示出最高的扩增和持久性;

　　更重要的是，临床前数据表明NKT细胞不会引起GvHD(移植物抗宿主反应)。

　　●来自用相同CAR转染的相同人供体的T细胞或NKT细胞

　　●注入荷瘤的hu-NSG小鼠; 在xeno-GvHD后4-5周后进行分析

　　这种新型的免疫疗法无疑是一种令人兴奋的治疗选择，因为在临床试验中它显示出了卓越的之劳潜力，对于一些用尽所有治疗方案的极晚期患者，能够起效，甚至是完全而持久的缓解。并且这种疗法有治疗所有实体肿瘤的潜力!

　　随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。

　　参考资料：

　　https://www.onclive.com/view/car-nkt-cell-therapy-can-induce-complete-remissions-in-pediatric-neuroblastoma